Вориконазол

Химическое название

(альфаR,бетаS)-альфа-(1H-1,2,4-Триазол-1-илметил)-альфа-(2,4-дифторфенил)-бета-метил-бета-(5-фтор-4-пиримидинил) этанол

Химические свойства

Вориконазол – триазол для системного применения, средство против грибка. Представляет собой белый или белый, с каким либо оттенком порошок. Молекулярная масса вещества = 349,3 грамма на моль.

Фармакологическое действие

Противогрибковое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Вориконазол ингибирует процессы деметилирования 14α-стерола, системы цитохрома Р450 гриба. Вещество обладает большой степенью селективности по отношению к цитохром Р450-зависимым ферментам грибов.

Средство проявляет активность по отношению к следующим микроорганизмам:

При проведении опытов на морских свинках, инфицированных системными грибковыми инфекциями Aspergillus fumigatus и Aspergillus fumigatus, при лечении данным веществом увеличивались показатели выживаемости, уменьшалась тяжесть течения болезни. Может возникнуть перекрестная резистентность к Вориконазолу. Вещество обладает канцерогенной и кластогенной активностью, у крыс вызвало снижение частоты наступления беременности.

Фармакокинетика у лекарства нелинейная. Фарм. свойства при внутривенном введении и пероральном приеме сходны. После приема внутрь средство всасывается достаточно быстро и практически полностью, достигая своей максимальной концентрации в крови в течение 60-120 минут. Степень биологической доступности высокая, порядка 95%. Степень связывания с белками плазмы крови – примерно 58%. Метаболизм веществ протекает в печени с помощью изоферментов CYP2C19, CYP3A4 и CYP2C9. Основной метаболит N-оксид, однако, он не является наиболее активным и эффективным в лечении грибковых заболеваний.

Период полувыведения зависит от дозы, менее 2% вещ-ва выводится в неизменном виде с помощью почек. После приема внутрь 0,2 грамм средства, его терминальный период полувыведения составляет 6 часов.

Фармакодинамика лекарства значительно не изменяется в зависимости от возраста и пола пациентов. У больных с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью может потребоваться коррекция суточной дозировки вещества.

Показания к применению

Вориконазол назначают:

  • для лечения инвазивного аспергиллеза;
  • при тяжелых инвазивных формах кандидозных инфекций (в том числе Candida krusei);
  • пациентам, больным кандидозом пищевода;
  • при тяжелых грибковых инфекциях, ассоциированных с Fusarium spp. и Scedosporium spp.;
  • больным тяжелыми грибковыми инфекциями с непереносимостью других ЛС;
  • в качестве профилактического средства при прорывных грибковых инфекциях (больные с лихорадкой из группы повышенного риска).

Противопоказания

Лекарство противопоказано к применению:

  • если у пациента имеются или наблюдались ранее аллергические реакции на Вориконазол и другие производные азола;
  • в сочетании с субстратами CYP3A4 (цизаприд, терфенадин, пимозид, астемизол, хинидин, алкалоиды спорыньи, сиролимус);
  • в сочетании с индукторами CYP450 (рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, ритонавир, эфавиренз).

Осторожность следует проявлять при назначении препаратов Вориконазола:

  • пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью;
  • при тяжелой почечной недостаточности (парентеральное введение);
  • в возрасте до 2 лет.

Побочные действия

Чаще всего при лечении данным вещество наблюдаются:

  • нарушения со стороны зрения, рвота, лихорадка, высыпания на коже;
  • понос, сепсис, головные боли, боли в животе;
  • отеки по периферии, нарушения со стороны дыхательной системы;
  • рост уровня печеночных ферментов.

Также могут проявиться:

  • галлюцинации, головокружение, боязнь яркого света, изменение восприятия цветов, кровоизлияния в сетчатку;
  • рост артериального давления, тахикардия, пониженное АД, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения, вазодилатация, анемия;
  • рвота, рост активности печеночных ферментов, ЩФ, АЛТ, АСТ, билирубина;
  • болезненные ощущения в эпигастральной области, сухость во рту, отеки, желтуха;
  • нарушения работы почек, рост уровня креатинина;
  • аллергическая сыпь, озноб, боли в груди, гипомагниемия, гипокалиемия.

У менее 1% пациентов наблюдались:

  • спутанность сознания, тревожность, астения, тремор, ажитация и депрессия, атаксия, гиперестезия, нистагм, блефарит, склерит, нарушения вкуса, неврит зрительного нерва;
  • брадикардия, аритмии, наджелудочковая тахикардия, бигеминия, кардиомегалия, ишемический инсульт, эндокардит, инфаркт миокарда, флебит, тромбофлебит, анемия, агранулоцитоз, лимфаденопатия, лимфангит, кардиомиопатия;
  • синусит, респираторный дистресс-синдром, перитонит, отек легких, хейлит, холецистит, глоссит, гингивит, панкреатит, печеночная кома, псевдомембранозный колит;
  • альбуминурия, гематурия, рост уровня остаточного азота мочевины;
  • облысение, пурпура, синдром Лайелла, псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, многоформная эритема;
  • приливы, тахикардия, одышка и потливость, обморок, асцит;
  • целлюлит, гипертермия, артрит, гранулема, гипогликемия, эозинофилия, гиперхолестеринемия.

Вориконазол, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Вориконазол назначают внутривенно или внутрь. Таблетки принимают за час или через час после приема пищи. Скорость внутривенного введения не более 3 мг на кг веса в час.

В зависимости от веса и показаний, дозировка значительно отличается. Лечение начинают с приема ударной дозы, чтобы достигнуть равновесной концентрации, на вторые сутки назначают поддерживающую дозировку средства.

У пациентов с тяжелой или средней тяжести печеночной недостаточностью поддерживающую дозу снижают в 2 раза.

Передозировка

При передозировке наблюдается увеличение частоты и силы побочных эффектов. Был зарегистрирован один случай развития фотофобии.

Лечение симптоматическое, антидота у лекарства нет. Показано проведение гемодиализа.

Взаимодействие

Вориконазол повышает содержание алкалоидов барвинка, винбластина, винкристина в крови, стимулирует развитие нейротоксичности. Рекомендуется скорректировать дозировки алкалоидов.

При комбинации лекарственного средства с ритонавиром в дозировке 0,8 г в сутки снижается Cmax и AUC противогрибкового средства.

С осторожностью лекарство назначают в сочетании с индукторами и ингибиторами изоферментов, это может привести к повышению или снижению плазменной концентрации вещества.

Сочетанный прием средства с рифампицином в дозировке 0,6 г в сутки приводит к снижению максимальной концентрации вещества в плазме крови.

Одновременный прием лекарства с мощными индукторами изоферментов CYP, с карбамазепином, барбитуратами, фенобарбиталом может привести к значительному снижению максимальной концентрации Вориконазола в крови. Такое сочетание недопустимо.

При сочетании лекарства с циметидином в дозировке 0,4 г два раза в сутки корректировать дозировку не требуется.

Вещество угнетает активность изоферментов CYP2C19, CYP3A4 и CYP2C9, это может привести к росту плазменной концентрации лекарств, метаболизирующихся данными ферментами.

Сочетанный прием вещества с астемизолом, терфенадином, пимозидом, цизапридом, хинидином может привести к росту плазменной концентрации средств и удлинению интервала QT, трепетанию желудочков.

Противопоказано сочетание лекарства с сиролимусом. Это приводит к значительному росту максимальной плазменной концентрации средства.

Пациенты, которые перенесли пересадку почки и находятся в стабильном состоянии, подвергаются риску. Сочетание Вориконазола с циклоспорином приведет к росту максимальной плазменной концентрации циклоспорина, повышению нагрузки на почки. Рекомендуется произвести коррекцию дозировки, уменьшить в 2 раза.

При сочетании данного вещества с такролимусом будут наблюдаться нефротоксические реакции на препарат. Поэтому необходимо скорректировать дозировку лекарства. А после отмены Вориконазола, при необходимости, вновь повысить дозу.

Сочетанный прием средства с варфарином приводит к увеличению максимального протромбинового времени. Необходимо внимательно контролировать данный показатель.

Лекарство повышает плазменную концентрацию фенпрокумона, аценокумарола, препаратов кумаринового ряда, производных сульфонилмочевины, толбутамида, глибенкламида, глипизида.

Вещество препятствует нормальному метаболизму ловастатина, что приводит к увеличению его плазменной концентрации, риска развития рабдомиолиза. Возможно, необходимо скорректировать дозировку статина.

Средство ингибирует процессы метаболизма мидазолама, алпразолама, триазолама, продлевает седативный эффект от препаратов.

Вещество повышает плазменную концентрацию и AUC преднизолона, однако корректировать дозировку нет необходимости.

Эфавиренз снижает концентрацию лекарства в плазме крови. А Вориконазол повышает концентрацию эфавиренза. Рекомендуется избегать такой комбинации препаратов.

Сочетанный прием средства с фенитоином в дозировке 0,3 г, один раз в день понижает максимальную концентрацию и AUC противогрибкового средства, а Вориконазол повышает концентрацию фенитоина примерно на 70%. Такая комбинация не рекомендуется, необходимо учесть все риски, связанные с лечением.

При сочетании рифабутина и Вориконазола необходимо регулярно контролировать периферическую картину крови и нежелательные эффекты от приема рифабутина.

С осторожностью сочетают вещество с омепразолом, прочими ингибиторами Н+-К+-АТФ-азы, с ингибиторами протеазы ВИЧ, саквинавиром, нелфинавиром, ампренавиром.

Особые указания

Перед началом проведения терапии рекомендуется произвести коррекцию гипокальциемии, гипокалиемии и гипомагниемии.

Во время лечения необходимо контролировать работу печени и картину крови.

При проведении терапии данным средством рекомендуется избегать прямых солнечных лучей и ультрафиолетового облучения. Если усугубились кожные аллергические реакции на препарат, его нужно отменить.

Лекарство не используют для лечения детей меньше 2 лет.

Во время терапии нельзя управлять автомобилем, пользоваться сложной техникой, вещество имеет склонность затуманивать зрение, нарушать зрительное восприятие и т. д.

При беременности и лактации

Известно, что данное вещество в высокой дозировке достаточно токсично по отношению к репродуктивной системе. Его не стоит назначать беременным женщинам и во время кормления грудью.

Женщинам рекомендуется тщательно предохраняться от нежелательной беременности.

Препараты, в которых содержится (Аналоги Вориконазола)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Аналоги лекарственного средства: Бифлурин, Вифенд, Вориконазол Канон, Виканд, Ворикоз, Вориконазол-Тева, Вориконазол Алвоген.

Отзывы

Отзывов о применении данного лекарства для лечения грибковых заболеваний не много. Тем не менее, препарат считается достаточно эффективным, и побочные действия возникают не намного чаще, чем написано в инструкции.

Цена Вориконазола, где купить

Цена Вориконазола в виде таблеток Вифенд, дозировкой 200 мг, 14 штук составляет примерно 20 тыс. рублей.

Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 могут вызвать соответственно повышение или снижение концентрации препарата в плазме. Концентрацию снижают рифампицин (в дозе 600 мг 1 раз в сутки снижает Cmax и AUC на 93 и 96% соответственно); карбамазепин и длительно действующие барбитураты. Концентрацию увеличивают (незначительно, не требует коррекции доз) циметидин (в дозе 400 мг 2 раза в сутки вызывает повышение Cmax и AUC вориконазола на 18 и 23% соответственно), ранитидин (в дозе 150 мг 2 раза в сутки не оказывает значимого влияния на Cmax и AUC вориконазола), антибиотики группы макролидов (эритромицин в дозе 1 г 2 раза в сутки и азитромицин — 500 мг 1 раз в сутки не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC вориконазола). Повышает концентрацию субстратов CYP3A4 (терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида и хинидина) и увеличивает риск удлинения интервала Q-T и развития мерцания/трепетания желудочков. Повышает концентрацию сиролимуса (при одновременном применении с сиролимусом в дозе 2 мг однократно увеличивает Cmax и AUC сиролимуса на 556 и 1014% соответственно); алкалоидов спорыньи — эрготамина и дигидроэрготамина (может привести к развитию эрготизма); циклоспорина (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, повышает Cmax и AUC циклоспорина на 13 и 70% соответственно и может увеличивать риск его нефротоксичности; следует уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме); такролимуса (при одновременном применении с такролимусом в дозе 0.1 мг/кг однократно повышает Cmax и AUC последнего на 117 и 221% соответственно, что увеличивает его нефротоксичность; дозу такролимуса следует уменьшить до 1/3 и контролировать его концентрацию в плазме); варфарина и др. пероральных антикоагулянтов (одновременное применение вориконазола в дозе 300 мг 2 раза в сутки с варфарином в дозе 30 мг однократно сопровождалось увеличением протромбинового времени до 93%; рекомендуется контролировать протромбиновое время); производных сульфонилмочевины — толбутамида, глипизида, глибенкламида (повышает риск возникновения гипогликемии; следует тщательно контролировать уровни глюкозы в крови); статинов — ловастатина (повышает риск развития рабдомиолиза и требует коррекции дозы последнего); бензодиазепинов (повышает риск развития пролонгированного седативного эффекта; может потребоваться коррекция дозы бензодиазепина); алкалоидов барвинка — винкристина и винбластина (риск нейротоксичности; рекомендуется коррекция их дозы). Значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено (коррекция дозы не требуется) при взаимодействии с преднизолоном, дигоксином, микофеноловой кислотой. Одновременного применения с фенитоином следует избегать, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск (фенитоин в дозе 300 мг 1 раз в сутки снижает Cmax и AUC вориконазола на 49 и 69% соответственно; вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Cmax и AUC фенитоина на 67 и 81% соответственно; рекомендуется тщательный мониторинг концентрации фенитоина в плазме). Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч в/в или с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг). Одновременное назначение рифабутина в дозе 300 мг 1 раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки снижает Cmax и AUC последнего на 69 и 78% соответственно. При одновременном назначении рифабутина и вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки Cmax и AUC последнего составляют 96 и 68% от показателей при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При монотерапии вориконазолом в дозе 400 мг 2 раза в сутки Cmax и AUC соответственно на 104 и 87% выше, чем при монотерапии в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Cmax и AUC рифабутина на 195 и 331% соответственно. Одновременное применение рифабутина с вориконазолом возможно, если ожидаемая польза превышает риск, только под регулярным контролем анализа крови и нежелательных эффектов рифабутина (например увеита). В этом случае поддерживающую дозу вориконазола следует повысить до 5 мг/кг каждые 12 ч в/в или с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных с массой тела менее 40 кг). Омепразол в дозе 40 мг 1 раз в сутки повышает Cmax и AUC вориконазола на 15 и 41% соответственно (коррекции дозы вориконазола не требуется). Повышает Cmax и AUC омепразола на 116 и 280% соответственно (дозу омепразола следует уменьшить вдвое). Ингибирует метаболизм др. блокаторов протонового насоса, субстратов CYP2C19. Не оказывает существенного влияния (взаимно) на метаболизм индинавира. Подавляет (взаимно) in vitro метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ — саквинавира, ампренавира и нелфинавира (повышает риск токсических эффектов). Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы цитохрома P450) — делавердин и эфавиренз могут ингибировать (взаимно) метаболизм вориконазола (риск развития токсических эффектов). Эфавиренз и невирапин могут индуцировать метаболизм вориконазола (подобный эффект не изучался). Инфузию не следует проводить через один катетер или канюлю с др. ЛС, включая препараты для парентерального питания (например Аминофузин 10% Плюс). Однако возможно введение вориконазола на фоне полного парентерального питания через отдельный вход многоканального катетера. Не совместим с 4.2% раствором натрия гидрокарбоната для в/в инфузий. Совместимость с др. концентрациями не известна. Не следует смешивать с др. ЛС, за исключением перечисленных в разделе по приготовлению раствора для инъекций, а также проводить инфузии препаратов крови и растворов электролитов.

Рубрики: Статьи

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *