Конечно, для любого человека, который более-менее близко знаком с биологией, вопрос «была ли эволюция живых организмов?» просто не существует. Ведь, как справедливо заметил один из выдающихся биологов прошлого века Феодосий Добжанский, «ничто в биологии не имеет смысла, кроме как в свете эволюции». Но для большинства людей это, конечно же, не так бесспорно. И чтобы наглядно показать очевидность эволюционных процессов, биологи собрали множество весомых аргументов молекулярно-генетического и биохимического свойства. В качестве одного из главных доказательств эволюции выступили, как это ни покажется удивительным, всем известные вирусы.

Речь идет о реликтовых ретровирусных последовательностях — так называемых эндогенных ретровирусах, тихо сидящих в наших клетках. Эти рет­ро­вирусы — следы прошлых встреч живых организмов с вирусами типа ВИЧ и другими. Миллионы лет назад они атаковали клетки живших тогда организмов. И если организм не погибал, а успешно справлялся с вирусной атакой, то вирусы в «разобранном» (деактивированном) состоянии оставались в клетках, уже потеряв свою способность к инфицированию. Если вирусом заражались клетки половой линии, то эндогенный ретровирус передавался из поколения в поколение, путешествуя таким образом по геномам иногда миллионы лет.

Почти половина генома У разных ретротранспозонов (транспозон — мобильный элемент ДНК) процесс обратной транскрипции имеет свои особенности. У ретротранспозонов с длинными концевыми повторами (LTR-ретропозоны) обратная транскрипция происходит не в ядре, а в цитоплазме. Так как по своему строению и механизму перемещения LTR-ретропозоны имеют большое сходство с вирусами, данный класс подвижных элементов называют ретровирусоподобными. Их содержание в геноме человека — около 8% всей последовательности нуклеотидов. Ко второму классу ретротранспозонов, без длинных концевых повторов (non-LTR), относятся элементы LINE (Long Interspersed Elements — длинные перемежающиеся элементы) и SINE (Short Interspersed Elements — короткие перемежающиеся элементы). Перемещение и встраивание ДНК-копии этих элементов происходит не в цитоплазме, а в ядре. Элементы LINE — самые многочисленные из подвижных структур человека: они занимают в ДНК пятую часть (около 20%) от всей последовательности нуклеотидов. И они же единственные из мобильных генов человека, сохранившие до сих пор свою самостоятельную способность к перемещению.

После расшифровки нуклеотидной последовательности ДНК многих животных, в том числе и человека, стало возможным узнать, где именно в геноме находятся эти остатки древних вирусов. И взору ученых предстала строгая упорядоченность расположения эндогенных ретровирусов — выяснилось, что все они находятся в геномах в строго определенных местах. Некоторые из них характерны лишь для человека или для кошки и не встречаются у других животных. Другие же ретровирусы можно обнаружить в одном и том же месте, к примеру, в геномах гориллы, шимпанзе, орангутанга и человека.

Вероятность того, что вирусы атаковали клетки и случайным образом встроились в геномы разных видов на абсолютно одинаковые позиции среди миллиардов других нуклеотидов, чрезвычайно мала. Это все равно, как если бы несколько миллионов человек взяли в руки «Войну и мир» и, не сговариваясь, указали бы на одно и то же слово на одной и той же странице. Все это говорит в пользу того, что в процессе эволюции обломки вирусов в клетках передавались из поколения в поколение и от одних видов другим. И то, что ретровирусы находятся у двух или более животных на одной и той же позиции в ДНК, недвусмысленно говорит о том, что эти животные произошли от общего предка.

Наука

В 2007 году журнал Nature своей редакционной статьей подвел черту под всеми спорами о происхождении человека, заявив решительно и прямо: «При всем уважении к чувствам верующих идею о том, что человек создан по образу Божию, можно уверенно отбросить. И тело, и разум человека произошли путем эволюции от более ранних приматов».

Одомашненные вирусы

Эндогенные ретровирусы относятся к большому классу мобильных элементов генома — к ретроэлементам. Эти мобильные элементы используют для своих перемещений механизм, на который указывает приставка «ретро» в названии элемента — она означает «движение вспять, в обратном направлении». В основе этого механизма лежит процесс обратной транскрипции, открытый в 1970 году двумя нобелевскими лауреатами, американскими учеными Говардом Темином и Дэвидом Балтимором.

Как мы строим супервирус

По мнению академика РАН Евгения Свердлова, из обрывков реликтовых вирусов может «сложиться» супервирус наподобие ВИЧ. И тогда уже не избежать мировой пандемии с огромными человеческими жертвами. Особенную угрозу несут так называемые ксенотранс­плантации — пересадки органов животных человеку. Как могут проявить себя ретровирусы животных, потенциально способные взаимодействовать с вирусами генома человека, — трудно предсказать. Потому многие ученые выступают категорически против таких трансплантаций.

Транскрипция — это перенос генетической информации с ДНК на рибонуклеиновую кислоту (РНК), при котором ДНК используется в качестве отправной точки, матрицы. Транскрипцию можно наблюдать всякий раз, когда осуществляется синтез новых белков. До открытия американцами обратной транскрипции считалось, что движение в направлении от РНК к ДНК невозможно. Но, как оказалось, этот генетический метод активно используется в живой природе, в том числе и такими опасными ее представителями, как вирусы (среди которых и самый опасный для человека — ВИЧ).

Реликты, доставшиеся нам от ископаемых вирусов, атаковавших на заре эволюции наших предков, пришли в полную «негодность» и утратили свою былую силу. Хотя при некоторых условиях они все-таки могут «тряхнуть стариной» и показать свою губительную мощь. Несколько лет назад было обнаружено, что внутренние (эндогенные) ретровирусы человека могут взаимодействовать с внешними вирусами, такими как ВИЧ. Со стороны это выглядит как дружеская кооперация: «домашние» вирусы могут поставлять в случае нужды вирусам, проникшим извне, необходимые «комплектующие» (белковые структуры) для эффективного внедрения последних в геном человека.

Жизненный цикл ретровируса Вирус прикрепляется к строго определенным клеткам хозяина благодаря образованию связей белков капсида и рецепторов на поверхности клетки. После проникновения в клетку собственные ферменты или ферменты клетки хозяина разбирают капсид. Вирусная РНК высвобождается и подвергается обратной транскрипции: обратная транскриптаза формирует по матрице РНК цепочки ДНК, а интеграза инициирует проникновение провирусной ДНК в ядро и включение ее в геном хозяина. В ядре происходит процесс репликации (повторной сборки) вирусной РНК, который уже стал неотъемлемой функцией генома хозяина. В хозяйской цитоплазме вирусная РНК обзаводится капсидом. Отпочковываясь от клетки, обновленный вирус прихватывает с собой часть мембраны хозяина, используя ее в качестве собственной оболочки.

Это было доказано в 2009 году группой ученых из Канады, Франции, Швейцарии и США под руководством Ханса Хенгартнера. Исследователи проследили, как внешний РНК-вирус lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) получал помощь от эндогенного ретровируса intracisternal A-type particle (IAP), тихо сидевшего внутри клетки. «Домашний» ретровирус IAP предоставлял попавшему в организм чужаку LCMV свою транскриптазу — фермент, необходимый для внедрения вируса в ДНК животного. Причем ученые ставили эксперименты с геномами разных животных, в том числе и человека, и везде результат был один — вирусы помогали друг другу.

Можно наблюдать и другие случаи удивительной взаимопомощи между вирусами: эндогенные ретровирусы человека могут отдавать свои ферменты, протеиназы, вирусу иммунодефицита. Именно таким поразительным образом ВИЧ успешно противостоит попыткам людей победить его: некоторые современные лекарства против ВИЧ рассчитаны на подавление протеиназы. Не случайно академик РАН Евгений Свердлов, много лет посвятивший изучению вирусов, сравнил эндогенные ретровирусы с «пятой колонной» ВИЧ. Кроме этого, с ВИЧ-инфекцией ассоциировано сразу несколько разных вирусов, которые взаимно усиливают пагубное действие друг друга. От таких фактов даже у опытных ученых захватывает дух: вирусы объединяются против человека!

Устройство вириона РНК ретровируса располагается в белковой оболочке под названием капсид. Наружная липидная оболочка покрыта ворсинками длиной 8−10 нм. Вирион имеет форму икосаэдра (двадцатигранника) и диаметр 80−100 нм.

Двигатель прогресса

Еще в конце 1980-х годов можно было встретить утвер­ждение о том, что ретровирусы не способны вызывать эпидемический процесс. И отсюда — бесплодные попытки ученых создать вакцину против ВИЧ. Ретровирусы и сегодня не утратили своей способности вызвать большую пандемию. Однако ретровирусы, по мнению ученых, могут быть полезными. Предполагается, и не без оснований, что они сослужили нам хорошую службу в процессе эволюции, передав человеку и другим живым организмам свои структурные элементы, ставшие впоследствии нашими генами.

Сегодня уже точно известен целый ряд важных генов, берущих свое начало от ретроэлементов. Прежде всего это некоторые гены, участвующие во внутри­утроб­ном развитии плода. Несколько лет назад появились данные, что ретровирусы могли сыграть весомую роль в эволюции плацентарных животных. Появление у древних организмов плаценты — важный этап их эволюционного развития в сторону усложнения. Плацента позволила предкам человека продлить внутриутробное развитие. Именно с этим сегодня связывают кардинальные изменения у млекопитающих, живших около 60 млн лет назад, — увеличение размеров мозга и постепенное развитие умственных способностей. Исследователи из Токийского медицинского университета изучили влияние гена Peg10 на развитие плаценты у мышей. Они обнаружили, что мышиные эмбрионы, у которых ген Peg10 был деактивирован, погибали на десятый день после зачатия из-за явного нарушения развития плаценты. Ген Peg10 имеет структуру, схожую с ретротранспозоном Sushi-ichi. Предполагается, что этот транспозон внедрился в геном древних млекопитающих, а затем в процессе эволюции «одомашнился» и стал в качестве одного из генов выполнять важные функции в развитии плаценты.

В 2008 году группа датских генетиков, Андерс Кельдберг и его коллеги, описали еще одну группу генов, которые достались нам в результате «молекулярного одомашнивания». Вирусы имеют в своем составе ген env, ответственный за синтез белков вирусной оболочки. Датские ученые обнаружили, что некоторые из генов env, а именно ENVV1 и ENVV2, оставшиеся от реликтовых вирусов возрастом 50−70 млн лет, в ходе эволюции превратились в «полезную» часть ДНК. Теперь эти гены работают в клетках плаценты человека и обезьян. Предполагается, что они могут управлять слиянием клеток в ходе формирования наружного слоя плаценты и защищать эмбрион от иммунной системы матери. Также возможно, что эти вирусные гены защищают эмбрион от других ретровирусов.

В 2013 году большая группа российских ученых из нескольких лабораторий (А.А. Буздин и его коллеги) обнаружили еще один эндогенный ретровирус, подвергшийся «молекулярному одомашниванию». Они исследовали большую группу ретровирусов, характерных исключительно для человеческого генома, — human-specific endogenous retroviruses (hsERV). Таких ретровирусов, по приблизительным подсчетам, в нашей ДНК имеется более ста копий.

Основной целью российских биологов был поиск ретровирусов hsERV, которые осуществляют функции энхансеров (усилителей). Энхансеры — это нуклеотидная последовательность с регуляторными функциями, которая обычно находится вблизи (или внутри) генов и повышает их экспрессию. Из всех обнаруженных на сегодня hsERV лишь шесть копий находились в районах обычного расположения энхансеров. Изучив эти шесть ретровирусов, исследователи смогли выявить один hsERV, расположенный вблизи важного гена PRODH.

Ген PRODH кодирует фермент пролиндегидрогеназу, связанный с синтезом глутамата, одного из нейромедиаторов, стимулирующего передачу сигналов возбуждения в нервной системе. У шимпанзе аналогичный ген во всех местах его расположения (в гиппокампе, префронтальной коре и хвостатом ядре) не имеет рядом с собой участка ДНК с эндогенными ретровирусами и менее активен по сравнению с человеческим. Есть основания полагать, что внедрение ретровируса вблизи этого гена сыграло весомую роль в развитии умственных способностей человека.

Хозяева Земли

Интересная гипотеза о роли ретроэлементов в эволюции была предложена несколько лет назад микро­био­ло­гом Михаилом Супотницким, который рассматривает вирусы не как случайную прихоть природы, а как сложный эволюционный инструмент. Им было введено новое понятие — «ретровирусная эволюция». По мнению Супотницкого, именно ретровирусы (и ретроэлементы) — настоящие хозяева Земли. Они возникли раньше нас в процессе эволюции, принимали активное участие в создании сложных организмов и вполне способны ради большего разнообразия видов сгубить все человечество.

Как следует из гипотезы, иммунная система многоклеточных была создана ретроэлементами и может выполнять роль естественного резервуара для ретровирусов. Количество же ретровирусов время от времени достигает в популяциях «критической массы», вследствие чего происходит вымирание большей части живых организмов и приобретение выжившими устойчивости к вирусам.

Автор выражает большую благодарность д. б. н. А.А. Буздину (Институт биоорганической химии РАН) за помощь при написании статьи.

Статья «Ретровирусы: «пятая колонна» ДНК» опубликована в журнале «Популярная механика» (№7, Июль 2015).

Вирусные инфекции

Лица с острыми вирусными поражениями центральной нервной системы, как правило, страдают асептическим менингитом и вирусным энцефалитом. В большинстве случаев вирусы проникают в нервную систему гематогенным путем.

Вначале развивается виремия, часто после первичного размножения возбудителя в лимфоидной ткани. Лишь отдельные вирусы, например возбудитель бешенства, попадают в центральную нервную систему, распространяясь контактным путем вдоль периферических нервов. Нейротропными вирусами поражается небольшое число больных, и у них проявляются признаки неврологического заболевания. Симптомы часто развиваются поздно, когда уровень виремии уже падает, а титры циркулирующих антител нарастают. Это наводит на мысль о том, что по крайней мере частично повреждение вещества мозга происходит с помощью иммунологических реакций на антигены, находящиеся в центральной нервной системе. Давление ликвора может быть незначительно увеличено, но сама спинномозговая жидкость обычно имеет нормальный вид. Под микроскопом в ней обнаруживают возросшее количество клеток, в основном лимфоцитов и моноцитов, но иногда и плазматических клеток. Отмечают и несколько повышенное содержание белка, в то время как уровень глюкозы не выходит за пределы нормы. Асептический (безмикробный) менингит. Как правило, он не является тяжелым заболеванием, но все же представляет собой нередкое острое инфекционное поражение центральной нервной системы, встречающееся, в частности, у детей. Чаще такой менингит вызывает какой-либо из многочисленных энтеровирусов или вирус эпидемического паротита. Поскольку это заболевание крайне редко заканчивается смертью, морфологические изменения при нем изучены недостаточно. Известно лишь об инфильтрации субарахноидального пространства лимфоцитами, плазматическими клетками и макрофагами. Острый вирусный энцефалит. Имеется несколько патогистологических признаков, общих для всех типов острого вирусного энцефалита. Самым заметным из них является наличие лимфоцитов и плазматических клеток в субарахноидальном пространстве, а также лимфоплазмоцитарных муфт вокруг сосудов в веществе мозга. Отмечают также диффузную гиперплазию микроглии с образованием палочковидных клеток и мелких пучков из элементов микроглии. В зонах, где произошло разрушение вещества мозга, обнаруживают астроцитоз и скопления макрофагов, содержащих липиды. Среди прочих признаков нужно упомянуть о хроматолизе, некрозе нейронов и нейронофагии глиоцитами и лейкоцитами. Объем некротического повреждения варьирует от отдельных нервных клеток, как при полиомиелите, до явных зон инфаркта с захватом белого и серого вещества, как при энцефалите у лиц, страдающих от простого герпеса. Вирус может быть выделен из ткани мозга во время биопсии или при патологоанатомическом исследовании, но из ликвора его удается изолировать редко. Нейроинфекции, вызванные вирусами герпеса. Из 8 типов этого возбудителя центральную нервную систему поражают три: вирус простого герпеса (в обеих разновидностях: HSV-1, labialis; HSV-2, genitalis), возбудитель ветряной оспы и опоясывающего герпеса и цитомегаловирус . Все три указанных агента являются ДНК-содержащими вирусами, имеющими сходное строение. Вирус простого герпеса (HSV). Он вызывает поражения центральной нервной системы трех видов. Самым важным среди них является острый некротизирующий энцефалит. Это самый распространенный вариант вирусного энцефалита в Западной Европе. Остальные виды поражений, обусловленные HSV, включают асептический менингит и молниеносную герпетическую диссеминацию (встречается у детей и лиц с риском срыва иммунитета). Энцефалит, вызванный HSV, развивается внезапно, часто наблюдается быстрый смертельный исход. Характерным признаком является обширный и асимметричный некроз в височных долях, островке головного мозга (части полушария, которая образует дно латеральной борозды и отделена циркулярной бороздой от лобной, теменной и височной долей) и поясной извилине (опоясывающей мозолистое тело на медиальной поверхности полушария). Набухание височной доли, пораженной HSV, часто вполне достаточно для пространственного сдвига так называемых структур срединной линии, а также для образования грыж палатки (намета) мозжечка. В некротизированной ткани могут быть зоны кровоизлияния. Если больной переживает острую стадию болезни, то происходят сморщивание некротического участка и формирование кисты. Наряду с некрозом, определяемым в указанных зонах, под микроскопом (в цитологических мазках ликвора и биоптатах вещества мозга) выявляются признаки диффузного менингоэнцефалита. С помощью иммунофлюоресцентных методов в полученном материале можно идентифицировать антиген к HSV, а иногда и сам вирус удается изолировать из ткани биоптата. Вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса (VZV). При ветряной оспе до периода кожной сыпи вирус распространяется в центробежном направлении вдоль чувствительных (афферентных) нервов. Далее он остается в латентном состоянии в чувствительных ганглиях черепных нервов и задних корешков спинномозговых нервов. После периода реактивации возбудитель вызывает в пораженном ганглии острый некротизирующий и воспалительный процесс. Затем он распространяется дистально, вдоль указанных нервов и по достижении кожи приводит к формированию характерной папуловезикулезной сыпи. При повторном поражении нервной системы и кожи болезнь называют опоясывающим герпесом (опоясывающим лишаем). Чаще всего поражается та область кожи, которая иннервируется с помощью одного ганглия заднего корешка, как правило, на грудной клетке. Следующей по частоте зоной поражения является глазная часть тройничного нерва. В острую стадию пораженный ганглий бывает набухшим, в нем обнаруживаются участки кровоизлияния. Под микроскопом в его ткани выявляется густая лимфоцитарная инфильтрация. Кроме того, определяются некроз отдельных нейронов и иногда распространенный некроз в ткани всего ганглия. Воспалительные изменения нередко распространяются по нерву заднего корешка и в расположенный на стороне поражения квадрант спинного мозга. По мере уменьшения воспалительной реакции в пораженном ганглии развивается фиброз. Гибель нейронов приводит к валлеровской дегенерации (см. выше) в нервных волокнах передних столбов спинного мозга. Что именно запускает реактивацию вируса, находящегося в латентном состоянии, неизвестно. Но у некоторых больных имеется связь с определенными факторами, например травмой пораженной ткани. Важную роль могут играть и многочисленные иммунологические расстройства или поражения иммунной системы. Так, известно, что опоясывающий герпес часто возникает у лиц с лимфомой. В то же время у пациентов, лечащихся цитотоксическими препаратами и кортикостероидами, отмечают диссеминированные формы опоясывающего герпеса с генерализованной варицеллоидной (напоминающей ветряную оспу) сыпью и смертельным многоочаговым некротизирующим энцефаломиелитом. Цитомегаловирус (CMV). Поражение центральной нервной системы цитомегаловирусом наблюдается, как правило, при внутриутробных инфекциях. У новорожденных заболевание проявляется в форме острого диссеминированного некротизирующего энцефаломиелита с избирательным вовлечением в процесс перивентрикулярной ткани мозга. В клетках различных типов определяют цитомегаловирусные включения. Дети, пережившие такую инфекцию, почти всегда остаются умственно отсталыми. Важнейшие изменения, обнаруживаемые в их головном мозге, выражаются в гидроцефалии и перивентрикулярном обызвествлении. Инфекция, возникающая на ранних сроках беременности, способна приводить к развитию пороков, например к микрогирии (аномалии, проявляющейся в сочетании малых размеров мозговых извилин со значительным увеличением их числа). Энтеровирусные заболевания. Наиболее важными в патологии человека энтеровирусами являются полиовирус (возбудитель полиомиелита), вирусы коксаки и ECHO. Все они — мелкие РНК-содержащие вирусы, которые нередно служат причиной асептического менингита. Эти вирусы способны также вызывать острый передний полиомиелит. Этиология последнего, как правило, связана с полиовирусами, но иногда этот полиомиелит может быть вызван и другими энтеровирусами. Паралич встречается, по-видимому, не чаще, чем у 1 % лиц, инфицированных самым патогенным вариантом полиовируса — возбудителем I типа. Энтеровирусные инфекции обычно начинаются с попадания возбудителя в глотку, а затем в выстилку желудочно-кишечного тракта. В течение нескольких дней после заражения вирус удается обнаружить в лимфоидных структурах пищеварительной системы. Если антительный ответ оказывается недостаточным, то возбудитель гематогенным путем достигает центральной нервной системы, где и развиваются основные изменения. После окончания острого периода заболевания вирус еще довольно долго выделяется с каловыми массами. Острый передний полиомиелит. Он назван так потому, что полиовирус избирательно поражает нейроны передних столбов (рогов) спинного мозга. Это происходит обычно в зонах шейного и поясничного утолщений. В результате развивается паралич мускулатуры конечностей. Кроме того, поражаются двигательные ядра стволовой части головного мозга, поэтому при быстром повреждении дыхательного центра наблюдается бульварный полиомиелит. У лиц, погибающих в острую стадию болезни, центральная нервная система нередко выглядит абсолютно нормальной. Но иногда в ней обнаруживают мелкие очаги кровоизлияния в передних столбах спинного мозга или в стволовой части головного мозга. Под микроскопом можно наблюдать типичные признаки генерализованного острого вирусного энцефалита с избирательными и тяжелыми поражениями спинного мозга или стволовой части мозга. В пораженных ядрах головного мозга определяется нейронофагия, а в тех нейронах, которые остаются неразрушенными, виден центральный хроматолиз (см. выше). Со временем воспалительные явления «идут на убыль», состояние больных может даже несколько улучшиться. Такое улучшение, конечно, является следствием не регенерации, а лишь восстановления функции выживающих нейронов. У больных с остаточным (резидуальным) параличом отмечают утрату двигательных нейронов в пораженных передних столбах спинного мозга, а также атрофию соответствующих нервных корешков и нейрогенную атрофию мышц, иннервируемых пораженными нервами. Заболевания, вызванные арбовирусами. Арбовирусы — это РНК-содержащие вирусы, передающиеся человеку от кровососущих членистоногих. Они могут размножаться в организме многочисленных хозяев — позвоночных и беспозвоночных. Человек не является естественным хозяином для арбовирусов, однако в ходе эпизоотического распространения возбудителя среди естественных хозяев (птиц, мелких млекопитающих) он может инфицироваться. Несколько типов арбовирусов способны вызывать у человека тяжелые формы энцефалита: энцефалит Сент-JIyuc, восточный и западный лошадиный энцефаломиелит, японский энцефалит В. Все эти инфекции передаются через укусы комаров. Морфологические изменения аналогичны тем, которые возникают при диссеминированном энцефаломиелите (см. выше), но иногда выявляется очаговый некроз. Арбовирусы, передаваемые через укусы клещей, становятся причиной весенне-летнего клещевого (русского) энцефалита. Бешенство. В большинстве случаев у человека бешенство развивается после укуса собаки. Возбудитель бешенства — рабдовирус — проникает в организм человека вместе со слюной собаки, достигает центральной нервной системы, распространяясь вдоль периферических нервов. Главными резервуарами естественного носительства служат лисы, бродячие собаки, шакалы и скунсы. Продолжительность инкубационного периода значительно варьирует и часто зависит от расстояния между местом укуса бешеного животного и центральной нервной системы пострадавшего. Крайние временные пределы, отмечаемые в настоящее время, — 2 нед и несколько месяцев. Одним из наиболее ранних симптомов бешенства является водобоязнь (гидрофобия; т.е. боязнь возникновения мучительных глотательных судорог не только при попытке сделать глоток воды, но и при виде воды и даже упоминании о ней). Этот симптом обусловлен спазмом мускулатуры, ответственной за акт глотания. Среди других симптомов нужно назвать двигательное возбуждение, судорожные изменения в дыхательной мускулатуре и развитие параличей в терминальной стадии болезни. При патологоанатомическом исследовании трупа человека, умершего от бешенства, головной мозг внешне может выглядеть вполне нормальным или же иметь незначительные признаки венозного полнокровия. Под микроскопом в головном мозге обнаруживают явления диффузного вирусного энцефалита, поражающего преимущественно серое вещество. Патогистологическими маркерами заболевания, имеющими важное диагностическое значение, являются тельиа Негри . Это четко ограниченные округлые оксифильные внутриклеточные включения, имеющие диаметр 1—7 мкм. Тельца Негри располагаются в любой части цитоплазмы нервных клеток серого вещества (особенно стволовой части мозга) или их дендритов. Иногда в одной клетке встречаются по два или более таких телец. С помощью иммунофлюоресцентных методик или электронной микроскопии в тельцах Негри удается выявить вирус бешенства. Персистирующие (устойчивые) вирусные инфекции. Подострый склерозирующий панэнцефалит. Его вызывает вирус кори. Это редкая форма подострого энцефалита, встречающаяся в возрасте 4—20 лет и, как правило, заканчивающаяся смертью через 6 нед — 6 мес после начала заболевания. Указанная форма энцефалита развивается через несколько лет после перенесенной (неосложненной) кори. Патогенез этой формы неясен. Видимо, в основе заболевания лежит реактивация вируса кори, сохраняющегося в веществе мозга в латентном состоянии со времени первичной инфекции. Отмечают высокий уровень IgM- и IgG-антител (олигоклональных антител) в крови и спинномозговой жидкости. При патологоанатомическом исследовании головной мозг выглядит нормальным, однако его белое вещество отличается аномальной плотностью. Под микроскопом видны признаки менингоэнцефалита с многочисленными Лимфоплазмацитарными муфтами вокруг кровеносных сосудов. Часто встречается нейронофагия, а разные количества сохраняющихся нейронов содержат внутриядерные и(или) цитоплазматические включения. В белом веществе отмечают также умеренно выраженный глиоз. Сходные изменения возникают и при коревой краснухе. Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия. Ее вызывают вирусы, принадлежащие к подгруппе полиомавирусов семейства паповавирусов. Это заболевание встречается практически только у людей с особым риском срыва иммунитета. В головном мозге обнаруживают множественные мелкие сероватые очажки, пронизывающие белое вещество. Местами они сливаются и формируют обширные зоны серого цвета, которые позднее могут превращаться в кисты. Под микроскопом видны многочисленные фокусы демиелинизации, окруженные скоплениями макрофагов, аномальных олигодендроцитов и крупных причудливых астроцитов. Олигодендроциты имеют большие и гиперхромные ядра, содержащие нечетко очерченные включения. Под электронным микроскопом в указанных клетках видны псевдокристаллические массы вирионов. Медленные вирусные нейроинфекции. Речь пойдет, по крайней мере, о двух таких инфекциях, поражающих центральную нервную систему человека: куру (тропической инфекции, сопровождающейся общим дрожанием, адинамией, мозжечковыми расстройствами координации движений) и болезни Крейтцфелъда—Якоба (H.G.Kreutzfeldt, A.Jakob; кортикостриоспинальная дегенерация). Сходные заболевания встречаются и у животных: скрепи (инфекция, поражающая преимущественно центральную нервную систему овец, обезьян и др.), энцефалопатия норок, спонгиформная энцефалопатия коров. При всех этих болезнях отмечают большой инкубационный период, а также непрерывное, прогрессирующее течение инфекции, приводящее к смертельному исходу. Вся эта группа заболеваний объединена в настоящее время под общим названием спонгиформных энцефалопатии. Возбудители являются вирусоподобными частицами со сходным строением, не содержащими нуклеиновых кислот. Для обозначения этих заразных белковых частиц предложен термин «прионы» (proteinaceous infectious + on; PrSc). Их интенсивное изучение продолжается. Куру (по-папуасски, дрожать, трястись). Куру — подострое заболевание, характеризующееся микрокистозным перерождением серого вещества мозга, называемым status spongiosus. Такое губчатое или пористое строение серого вещества обусловлено утратой нейронов и избытком гипертрофированных астроцитов. Из числа прогрессирующих дегенеративных поражений центральной нервной системы куру оказалась первой нейроинфекцией, которая была привита подопытным животным (сначала шимпанзе, а затем и другим видам). Первоначально это было осуществлено путем введения животным экстрактов из пораженной мозговой ткани, взятой от больных лиц. Неведомый возбудитель оказался фильтрующимся и способным к размножению in vivo в организме реципиента. В ходе изучения болезни на плоскогорьях Новой Гвинеи выяснилось, что источником инфекции было мясо людей, поедаемых при ритуальном каннибализме; с прекращением людоедства заболеваемость куру значительно снизилась. Болезнь Крейтцфельда—Я к о б а. Это прогрессирующая деменция (слабоумие) встречается повсеместно и характеризуется развитием status spongiosus и глиоза (рис. 26.8). Возбудитель передается человеку от животных и наоборот. При плохой стерилизации материалов может произойти ятрогенное заражение пациента при введении электродов в головной мозг, использовании трансплантатов роговицы, твердой мозговой оболочки, а также гормонов роста, извлеченных из гипофиза зараженных лиц. Воздействия вирусов ВИЧ (HTV) на центральную нервную систему. У более 50 % больных СПИДом обнаруживают поражения мозга. Наиболее частые повреждения обусловлены оппортунистическими инфекциями — токсоплазмозом, криптококкозом, цитомегаловирусным энцефалитом и микотическими заболеваниями. Но, кроме того, у больных СПИДом встречается плохо изученный вариант деменции, при котором главным морфологическим признаком являются гиперплазия микроглии и наличие многоядерных клеток макрофагального типа с ВИЧ-антигеном в некоторых из них.

Ретровирусы

Из-за этого долгое время мы думали, что они не страдают никакими болезнями, потому что у них нет такого сильного иммунодефицита, как у людей. Но в последнее время мы стали думать, что они тоже имеют эту болезнь, возможно, в менее суровой форме. Так как они не живут долго, им не приходится страдать от тех симптомов, которые переживает человек.

Таким образом, до конца не известно, что происходит с ретровирусной инфекцией в организме обезьян. У африканских обезьян вирус практически не вызывает никаких заболеваний, поэтому кажется, что имеет место адаптация как носителя, так и самого вируса по такому принципу, что обезьяна может быть инфицирована, но не страдать от болезней. Они могут заразиться в достаточно раннем возрасте, поэтому могут иметь вирус в своем теле, но при этом не ощущать значимых последствий для своей жизни.

Среди других видов ретровирусы тщательно изучались у мышей. Это делалось в основном потому, что ретровирусная инфекция у мышей способна вызывать рак. Мышь заражается ретровирусом, который обычно называют гамма-ретровирус. Оказывается, что эта ретровирусная инфекция вызывает у мышей рак. Люди, изучавшие рак в 1950–1960-х годах, то есть в самом начале подобных исследований, выращивали мышь до тех пор, пока она не становилась очень уязвимой к этой болезни, а потом пытались выяснить, почему у этих мышей развивается рак. Оказалось, что они получали рак, потому что были инфицированы ретровирусом. Эти ретровирусы переносили гены (онкогены), которые вызывали рак. Таким образом, все первичные исследования ретровирусов были направлены на понимание того, как работает рак и что его вызывает.

Когда появился ВИЧ и стал вызывать иммунодефицит, это стало первым случаем, когда такой тип вируса вызвал такую болезнь. До этого мы знали о ретровирусах только из исследований гамма-ретровирусов, вызывающих рак. Ретровирусы — это такие типы вирусов, которые можно рассматривать как вирусы, путешествующие налегке. Так, например, ВИЧ имеет всего девять генов, а другие ретровирусы вообще три. Так что они действительно путешествуют налегке по сравнению с вирусом герпеса, например, который имеет около двухсот генов. Я считаю, что эти вирусы — МО (modus operandi), их стратегия — путешествовать налегке и быть тихими. Их цель при поражении клетки — не активировать ее и не причинить много ущерба. Я думаю, что изначально они не вызывают сильных болезней, но в длительной перспективе эта инфекция может вызвать болезни вроде рака у мышей. Хотя, возможно, они не вызовут рак у диких мышей. Это происходит только тогда, когда мы пробиваем защиту мыши.

Итак, ретровирусы — это относительно милосердные вирусы, я считаю, потому что они не управляют вашим телом, как делают другие вирусы. Главное их отличие в том, что они превращают РНК в ДНК и интегрируют ДНК в хроматин. Это и есть уникальная черта ретровирусов. Некоторые другие вирусы поступают так же, но только в качестве дополнения. Ретровирусы целиком зависят от этого процесса интеграции. Если клетка не может от них избавиться, она должна умереть для избавления себя от вирусной инфекции.

Ретровирусы внедряют свой геном в хроматин хозяина. Стоит этим генам попасть внутрь хроматина — они останутся там навсегда. Клетка в целом относится к ним как к клеточным генам, так что они считываются, производят РНК, а позже эта РНК направляется в цитоплазму. Вирус производит протеин, клетка производит вирусный протеин, новые вирусы формируются, и они готовы двигаться дальше, заражать новые клетки. Так ретровирусы стали отличным инструментом для изучения клеточной биологии, и это потому, что они простые. Некоторые из них имеют всего три гена. Даже сложный ретровирус вроде ВИЧ имеет всего девять генов. Поэтому очень легко взять их, разделить на части и изучать, какая часть за что отвечает.

В поле генной терапии существует трюк, когда берут ретровирус, вынимают из него ретровирусные гены и вставляют те гены, которые нужны. Потом можно сформировать ретровирусные частицы. Этот трюк можно использовать для развития ретровирусного вектора. Работает это так: можно взять ретровирусный геном, который обычно шифрует все ретровирусные гены, избавиться от них и поставить на их место предпочтительный ген, например терапевтический ген или ген, который можно просто измерять, — мы обычно используем ЗФБ (GFP), который заставляет клетки зеленеть. Если вы это сделаете, вы сможете производить ретровирусные частицы, которые будут только заражать клетку и производить белок. В ретровирусе не окажется ретровирусных генов, так что он сможет производить только терапевтические гены или ЗФБ. И это прекрасный инструмент для изучения клеточной биологии.

Например, можно изменить клетку и посмотреть, продолжает ли вирус оказывать на нее свое влияние, или можно, наоборот, изменить вирус и проверить, может ли он теперь инфицировать клетку. Это будет называться генетическим подходом. Можно выяснить роль различных частей вируса в попадании в клеточное ядро, в попадании в клетку, в пересечении цитоплазмы.

Ретровирусы — оболочечные, сферические вирусы, которые выходят почкованием через клеточную мембрану хозяина. Они имеют приблизительно 100 нм в диаметре. Геном состоит из двух идентичных линейных односпиральных молекул РНК. Икосаэдральный нуклеокапсид содержит спиральный рибонуклеопротеид и окружен оболочкой состоящей из гликопротеидов и липидов.

Характерная особенность ретровирусов — присутствие в вирионе необычного фермента — РНК зависимой ДНК полимеразы или обратной транскриптазы(отсюда имя retro, означающее обратно). В отличие от классической транскрипции генетической информации от ДНК на РНК, фермент обратная транскриптаза готовит ДНК-копию РНК-генома ретровируса — первоначально РНК-ДНК гибрид, а затем его двухспиральную ДНК-форму. Двухспиральная ДНК-форма ретровирусного генома, называемая провирусом, интегрирует в ДНК инфицированной клетки-хозяина. Именно от провируса транслируются все ретровирусные белки. Заражение онкогенным ретровирусом не ведет к цитолизу или гибели инфицированных клеток, но провирус остается интегрированным в ДНК клетки-хозяина до конца жизни клетки и воспроизводится вместе с клеточным геномом при размножении клеток.

В то время как все онкогенные РНК-содержащие вирусы принадлежат семейству Retroviridae, не все ретровирусы онкогенны. Семейство Retroviridae классифицируется на три подсемейства.

1. Oncovirinaeвключает все онкогенные РНК содержащие вирусы (прежде называемое онкорнавирус).

2. Spumavirinae содержит неонкогенные «пенистые вирусы» (spuma = пена) вызывающие бессимптомные инфекции у нескольких видов животных и представляющие собой загрязняющие примеси первичных культур клеток, в которых они вызывают пенистое перерождение.

3. Lentivirinae включает как вирусы вызывающие «замедленные инфекции» (lentus = медленно) у животных, так и вирусы человеческих и животных иммунодефицитов.

Ретровирусы широко распространены; их находят почти у всех позвоночных, включая животных, птиц и рептилий. Основываясь на круге хозяев и типах вызываемых болезней, онкогенные Ретровирусы можно разделить на следующие группы:

1. Вирусы лейкозно-саркоматозного комплекса птиц. Группа антигенно родственных вирусов, которые вызывают Avian лейкозы (вирусы лимфоматоза, миелобластоза и эритробластоза) или саркому у домашних птиц (вирус саркомы Рауса, ВСР).

2. Вирусы мышиных лейкозов. Эта группа состоит из нескольких штаммов вирусов мышиной лейкемии и вирусов саркомы, названных по имени исследователи впервые описавших их (например Гросс, Френд, Молони, Раушер).

3. Вирус опухоли молочной железы мышей. Этот вирус имеется в некоторых линиях мышей, у которых часто встречается рак молочной железы. Он известен как «молочный фактор» или «вирус Биттнера». Он размножается в молочной железе и передается от матери потомству через грудное молоко. Мыши могут быть заражены через рот, через подкожную или внутрибрюшинную инъекцию. Рак молочной железы развивается только у мышей восприимчивых линий после латентного периода в 6-12 месяцев.

4. Вирусы лейкозов и сарком других животных.Большое количество вирусов было выделено из лейкозов и сарком различных видов животных — кошек, хомяков, крыс, морских свинок и обезьян.

5. Т-лимфотропные вирусы человека (HTLV).Ретровирусы, названные «человеческие Т-лимфотропные вирусы» были выделены в 1980 из культур клеток от взрослых больных кожной T-клеточной лимфомой (грибковый микоз) и лейкемией (синдром Сезара) в США. Подобные вирусы были выделены от больных Т-клеточной лейкемией в Японии и Карибском бассейне. HTLV 1-го типа имеются во всем мире, но распространенность заболеваний ограничена эндемичными областями. Помимо Т-клеточной лейкемии, HTLV-I также связан с тропическим спастическим парапарезом, демиелинирующей болезнью. Вирус в основном инфицирует T4 (CD4) клетки. На инфицированных T-клетках обнаруживается большое количество рецепторов к ИЛ-2. Близко родственные HTLV-II также связаны с T-клеточными злокачественными новообразованиями. Известно, что HTLV-инфекция передается при переливании крови и другими способами введения лейкоцитов.

Видовая специфичность. Ретровирусы обычно поражают только один вид хозяина, специфика обусловлена главным образом присутствием вирусных рецепторов на поверхности клетки-хозяина. В зависимости от их способности расти в клетках другого вида, ретровирусы делятся на 1) экотропные (размножаются только в клетках естественного хозяина); 2) амфитропные (размножаются в клетках естественного и чужих видов); и 3) ксенотропные (размножаются только в клетках чужих видов, но не в клетках естественных хозяев).

Передача вирусов.Возможны два типа передачи ретровирусов. Экзогенные ретровирусы распространяются горизонтально. Большинство онкогенных ретровирусов являются экзогенными. Эндогенные ретровирусы передаются вертикально от родителей потомству провирусом, интегированным в геном половых клеток. Эндогенный ретровирусный провирус ведет себя как клеточный ген и подчинен регулирующему влиянию клетки-хозяина. Эндогенные ретровирусы обычно «молчащие», не трансформируют клетки и не вызывают какое-либо заболевание. Они могут быть обнаружены либо из-за «активации» после воздействия радиации или химикатов, или методом гибридизации нуклеиновой кислоты.

Резистентность. Ретровирусы неустойчивы, инактивируются при 56 оС в течение 30 минут, слабыми кислотами, эфиром и формалином. Они устойчивы при – 30о С

Морфология.Ретровирусы существуют в виде четырех морфологических типов. Частицы типа А существуют только внутри клеток. Они имеют 60-90 нм в диаметре и содержат кольцевидный нуклеоид, окруженный мембраной. Они могут являться формой предшественника других типов. Типы B, C и D являются внеклеточными. Диаметр В частицы – 100-130 nm, с эксцентрическим нуклеоидом и несут поверхностные шипики. Частицы С типа имеют центральный нуклеоид и гладкую поверхностную мембрану. Частицы D типа еще не охарактеризованы. Они имеют эксцентрический нуклеоид и несут короткие поверхностные шипики.

Большинство ретровирусов – частицы С типа. Вирус рака молочных железы мыши — частица типа B, а вирус рака молочной железы обезьян Мэзон-Пфайзера — частица типа D.

Антигены.Имеется два типа антигенов – типоспецифические гликопротеидные антигены, расположенные на оболочке, и группо-специфические нуклеопротеидные антигены, расположенные в ядре вириона. Перекрестные реакции между поверхностными антигенами ретровирусов от различных видов хозяев не наблюдаются.

Геномная структура.Ретровирусы имеют относительно простую геномную структуру.

Провирус стандартного ретровируса (такого как недефектный вирус лейкоза птиц или мышей) состоит из трех генов, требуемых для вирусной репликации — gag, pol, и env. Ген gag кодирует белки нуклеокапсида, которые являются группоспецифическими антигенами, ген polкодирует РНК-зависимую ДНК-полимеразу, ген envкодирует гликопротеиды оболочки. С обоих концов провируса имеется длинный концевой повтор (LTR), непосредственно связывающийся с ДНК клетки-хозяина. LTR-участки обеспечивают контроль регуляции функции генов провируса.

Некоторые ретровирусы (трансрегулирующие вирусы) типа HTLV или HIV несут четвертый ген tat после envгена. Это – трансактивирующий ген, который регулирует функцию вирусных генов.

Стандартные онкогенные ретровирусы типа вирусов хронической лейкемии является медленными трансформирующими вирусами, то есть они имеют низкий онкогенный потенциал и стимулируют злокачественное преобразование вообще только клеток крови после длительного латентного периода. Они не трансформирует культивируемые клетки. Они способны к нормальной репликации. Напротив, острые трансформирующие вирусы — высоко онкогенны и вызывают злокачественное развитие после короткого латентного периода в недели или месяцы. Они могут вызывать различные типы сарком, карцином, лейкозов и также трансформировать клетки в культуре. Однако, наиболее сильные трансформирующие вирусы неспособны нормально реплицироваться, потому что они содержат в своем геноме дополнительный ген, вирусный онкоген (V-oncген) который заменяет некоторых из генов, существенных для репликации вируса. Такие V-onc вирусы могут репродуцироваться только при коинфекции со стандартным помощником ретровируса. Вирус саркомы Рауса, который несет онкоген src (произносится «сарк»), наиболее хорошо изученный среди острых трансформирующих вирусов, отличается способностью реплицироваться, то есть он может нормально реплицироваться, потому что обладает полным комплектом gag, pol, и env генов. Большинство острых трансформирующих вирусов дефектны в отношении репликации.

Коронавирус может проникать в головной мозг, нарушать работу нервной системы и вызывать другие осложнения

Правообладатель иллюстрации Getty Images

Заражение Covid-19 не ограничивается инфекцией дыхательных органов. Как показывают практические исследования, у значительного числа пациентов вирус поражает и нервную систему.

Механизм его воздействия на нервные клетки пока не изучен, однако ученые не сомневаются в том, что какая-то связь есть: временная пропажа вкуса или обоняния были признаны специфическими симптомами Covid-19 еще в середине марта.

Кроме того, из носоглотки вирус способен проникать напрямую в головной мозг, а это в свою очередь может спровоцировать целый ряд осложнений, нарушив нормальную работу практически любого органа.

Список возможных сопутствующих заболеваний огромен: от проблем с пищеварением и закупорки сосудов — до сердечной недостаточности и энцефалита.

  • Риск высок, гарантий нет. Британия тестирует вакцину от Covid-19 на людях
  • Что нужно знать о коронавирусе? Ответы на главные вопросы
  • «Терапия отчаяния». Поможет ли плазма крови излечившихся от коронавируса тяжелобольным?

Многоликий вирус

Спустя четыре месяца с начала эпидемии ученым по-прежнему очень мало известно о вызывающем болезнь вирусе SARS-CoV-2 и его действии на организм человека.

Общая картина инфекции складывается по крупицам, из сотен статей в научных журналах, где врачи со всего мира делятся опытом лечения коронавирусных пациентов.

В результате продолжает расширяться список возможных симптомов Covid-19 (их уже больше десятка), а вместе с ним — и наши представления о том, какие еще органы способен поражать вирус и какими осложнениями может обернуться болезнь, помимо пневмонии.

Правообладатель иллюстрации Getty Images

Чаще всего медики описывают нарушения работы нервной системы. Сразу два исследования — во Франции и в Китае — пришли к выводу, что неврологические симптомы в той или иной форме испытывают более трети зараженных.

Однако в целом новая инфекция отличается куда более разносторонним и даже индивидуальным подходом.

В списке описанных осложнений Covid-19, с которыми медикам довелось столкнуться на практике, есть и болезни желудочно-кишечного тракта, и проблемы с сердцем, и нарушения свертываемости крови.

Но и нервную систему вирус может поражать очень по-разному — речь далеко не только о временном отказе чувств.

В частности, в качестве побочных проявлений Covid-19 описаны несколько случаев энцефалита (воспаления мозга), а также синдрома Гийена-Барре: иммунная система пациента начинает атаковать собственные нервные клетки, что приводит к мышечной слабости, а в тяжелых случаях — к параличу.

Американские медики встревожены сообщениями о том, что только в Нью-Йорке за две недели у коронавирусных пациентов было зафиксировано пять случаев обширного инсульта — причем у относительно молодых людей (до 50 лет), без других ярко выраженных симптомов Covid-19.

По предварительным данным, в качестве побочного эффекта воспаления коронавирус спровоцировал у них образование тромбов в крупных сосудах — что в итоге и привело к острому нарушению мозгового кровообращения.

Однако в основном неврологические расстройства наблюдаются все-таки у тяжелых больных. В таких случаях эти симптомы иногда остаются даже после выздоровления пациентов от Covid-19.

Правообладатель иллюстрации Getty Images

Почему осложнения такие разные?

Нарушить работу нервной системы вирус может как косвенно, путем чрезмерной активизации иммунной системы (так называемый цитокиновый шторм), так и напрямую. Это выяснилось в результате вскрытия тел погибших от Covid-19.

Вирусные частицы у жертв были обнаружены в том числе и в головном мозге. Есть версия, что инфекция попадает туда из дыхательных путей через обонятельные рецепторы в носу.

Это не какая-то уникальная способность нового коронавируса. Аналогичную инфекцию мозга могут вызывать и некоторые другие вирусы, в том числе гриппа и кори — что также иногда приводит к неврологическим заболеваниям, хоть и довольно редко.

Правда, в случае с Covid-19 дело обстоит чуть сложнее. Во-первых, число зараженных уже превысило 3 млн — а значит, даже редких случаев в совокупности оказывается немало. А во-вторых, если вирус все же попал в мозг, дальнейшее заражение почти неизбежно: на поверхности мозговых клеток присутствует тот самый мембранный рецептор ACE2, через который вирус легко проникает внутрь, вызывая воспаление.

Этот же рецептор есть и у клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных сосудов — поэтому в тяжелых случаях вирус прорывается из дыхательных органов в общий кровоток. В результате тромботические осложнения возникают почти у каждого третьего больного коронавирусной пневмонией.

С кровью вирус может попасть уже в любые органы, в том числе и в мозг. Однако, по последним данным, почти половина всех инфицированных переносят Covid-19 вообще без всяких симптомов.

Пытаясь понять, почему у одних людей болезнь протекает совершенно незаметно, а у других приводит к столь тяжелым последствиям, в Британии провели исследования нескольких тысяч пар идентичных близнецов.

Согласно предварительным данным, тяжесть инфекции, многие ее симптомы, а возможно, и сама вероятность заражения довольно сильно зависят от генетических факторов, то есть наследственности.

  • Что нужно знать о коронавирусе? Ответы на главные вопросы
  • Коронавирус: каковы симптомы и как от него защититься?
  • ИНСТРУКЦИЯ: Как самоизолироваться?
  • КАРТА: Как коронавирус распространяется по планете

Рубрики: Статьи

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *