Пульмозим

Пульмозим: инструкция по применению и отзывы

  1. 1. Форма выпуска и состав
  2. 2. Фармакологические свойства
  3. 3. Показания к применению
  4. 4. Противопоказания
  5. 5. Способ применения и дозировка
  6. 6. Побочные действия
  7. 7. Передозировка
  8. 8. Особые указания
  1. 9. Применение при беременности и лактации
  2. 10. Применение в детском возрасте
  3. 11. Лекарственное взаимодействие
  4. 12. Аналоги
  5. 13. Сроки и условия хранения
  6. 14. Условия отпуска из аптек
  7. 15. Отзывы
  8. 16. Цена в аптеках

Латинское название: Pulmozyme

Код ATX: R05CB13

Действующее вещество: дорназа альфа (Dornase alfa)

Производитель: Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. (F. Hoffmann-La Roche, Ltd.) (Швейцария)

Актуализация описания и фото: 09.07.2019

Пульмозим – муколитический препарат, используемый при муковисцидозе.

Форма выпуска и состав

Выпускают препарат в форме раствора для ингаляций: бесцветный или немного желтоватый прозрачный раствор (по 2,5 мл в бесцветной пластиковой ампуле, в защитном контейнере из алюминиевой многослойной фольги 6 ампул, в картонной пачке 1 защитный контейнер и инструкция по применению Пульмозима).

В 2,5 мл раствора для ингаляций (1 ампуле) содержатся:

  • активное вещество: дорназа альфа* – 2,5 мг;
  • дополнительные компоненты: кальция хлорида дигидрат, натрия хлорид, вода для инъекции.

* 1 мг дорназы альфа соответствует 1000 Единиц действия (ЕД).

Фармакологические свойства

Дорназа альфа (дезоксирибонуклеаза), рекомбинантная человеческая ДН-аза – генно-инженерный вариант человеческого природного фермента, который расщепляет внеклеточную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК).

Накопление в респираторных путях вязкого гнойного секрета оказывает заметное влияние в нарушении функции внешнего дыхания и в протекании обострений инфекционного процесса у больных муковисцидозом. В гнойном секрете обнаруживается очень высокое содержание внеклеточной ДНК – вязкого полианиона, который выделяется из разрушающихся лейкоцитов, накапливающихся в ответ на инфекцию.

В исследованиях in vitro дорназа альфа гидролизирует в мокроте ДНК и значительно снижает вязкость выделяемого секрета на фоне муковисцидоза.

Системная абсорбция муколитического средства после ингаляции незначительная. В норме природная ДН-аза содержится в сыворотке крови человека. При проведении ингаляций активного вещества на протяжении 6 дней в дозах, не превышающих 40 мг, не фиксировалось достоверное увеличение сывороточной концентрации ДН-азы в крови при сравнении с нормальными эндогенными уровнями. Содержание ДН-азы в сыворотке не превышало 10 нг/мл.

После использования Пульмозима 2 раза в сутки по 2,5 мг (2500 ЕД) в течение 24 недель средние сывороточные уровни ДН-азы не отличались от средних значений до начала терапии, равнявшихся 3,5±0,1 нг/мл, что является свидетельством малой системной абсорбции и/или незначительной кумуляции. Средняя концентрация действующего вещества у пациентов с муковисцидозом спустя 15 минут после ингаляции в дозе 2,5 мг равняется приблизительно 3 мкг/мл. Затем концентрация средства в сыворотке крови интенсивно снижается.

Предполагается, что метаболическая трансформация Пульмозима осуществляется под действием протеаз, имеющихся в биологических жидкостях.

После внутривенной (в/в) инъекции дорназы альфа период полувыведения (Т1/2) из сыворотки крови равен 3–4 часам. На протяжении 2 часов содержание ДН-азы в мокроте уменьшается более чем в 2 раза по сравнению с таковым, отмечаемым сразу после ингаляции, при этом воздействие на реологию мокроты наблюдается свыше 12 часов.

Показания к применению

Раствор для ингаляций Пульмозим рекомендован для симптоматического лечения в сочетании со стандартной терапией муковисцидоза у больных с показателем форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) не ниже 40% от нормы.

Препарат также может быть использован для лечения больных с такими хроническими заболеваниями легких, как хронические пневмонии, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхоэктатическая болезнь, врожденный порок развития легких у детей, иммунодефицитные состояния, протекающие с поражением легких, в том случае, когда по оценке врача муколитический эффект дорназы альфа обеспечивает преимущества для пациентов.

Противопоказания

Применение Пульмозима противопоказано при наличии гиперчувствительности к любому из его составляющих.

С осторожностью следует использовать лекарственное средство у детей младше 5 лет, а также в период беременности и кормления грудью.

Пульмозим, инструкция по применению: способ и дозировка

Пульмозим используют ингаляционно.

Раствор, содержащийся в 1 ампуле, предназначен только для разового ингаляционного введения.

Терапевтическая доза составляет 2,5 мг дезоксирибонуклеазы (что соответствует 2,5 мл неразведенного раствора, 2500 ЕД – содержимому 1 ампулы), применяемых без разведения ингаляционно 1 раз в сутки с помощью джет-небулайзера.

У некоторых пациентов в возрасте старше 21 года использование препарата может быть более эффективным при введении суточной дозы 2 раза в сутки. У преобладающего большинства больных удается достичь оптимального эффекта лечения при постоянном ежедневном применении Пульмозима. Согласно результатам исследований, при которых дорназу альфа использовали в прерывистом режиме, в период после завершения терапии улучшение функции легких не сохранялось. Поэтому пациентам рекомендуется применять препарат ежедневно без перерыва.

На фоне лечения муколитиком требуется продолжать проведение комплексной терапии, в т. ч. физиотерапии грудной клетки.

В случае возникновения обострения инфекции дыхательных путей во время ингаляций Пульмозима использование последнего можно продолжать без всякого риска ухудшения состояния больного.

Перед проведением ингаляции раствор, содержащийся в 1 ампуле, требуется перелить в емкость джет-небулайзера (компрессора) типа Hudson Т Up-draft II/Pulmo-Aide, Airlife Misty/Pulmo-Aide, модификации Respigard/Pulmo-Aide или Acorn II/Pulmo-Aide. Пульмозим можно вводить при помощи джет-небулайзера (компрессора) многоразового пользования типа Pari LL/Inhalierboy, Pari LC/Inhalierboy или Master, Aiolos/2 Aiolos, Side Stream/CR50, Mobil Air или Porta-Neb.

Если больной не может дышать ртом на протяжении всего периода ингаляционного введения средства через небулайзер, может быть использовано устройство типа Pari Baby с плотно прилегающей к лицу маской.

Необходимо четко выполнять инструкции фирмы-производителя по эксплуатации и уходу за небулайзером и компрессором.

Побочные действия

Зарегистрированные на фоне терапии Пульмозимом нежелательные явления со стороны систем и органов :

  • дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: кашель (в т. ч. продуктивный), увеличение бронхиального секрета, альвеолит, ринит, фарингит, изменение голоса (охриплость), ларингит, одышка, инфекции дыхательных путей (в т. ч. возбуждаемые Pseudomonas), бронхит, пневмония, полип гортани, ухудшение функции легких, дыхательная недостаточность, пневмоторакс, кровохарканье, легочное кровотечение, бронхоспазм, гипоксия;
  • нервная система: мигрень, эпилептические припадки;
  • система кроветворения: апластическая анемия, острый лимфолейкоз;
  • сердечно-сосудистая система: брадикардия, тахикардия, остановка сердца;
  • органы чувств: нарушения равновесия, конъюнктивит;
  • пищеварительная система: боли в животе, диспепсия, печеночная недостаточность, кровавая рвота;
  • репродуктивная система: осложнения течения беременности, преждевременные роды, медицинский аборт, самопроизвольный аборт;
  • дерматологические реакции: зуд, сыпь, крапивница, дерматит, пурпура, ангионевротический отек;
  • лабораторные и инструментальные исследования: снижение показателей функции дыхания;
  • общие расстройства: недомогание, слабость, боль в грудной клетке (плевральная/некардиогенная), лихорадка, пирексия, летальный исход.

В случаях, когда возникали нежелательные эффекты, сходные с симптомами муковисцидоза, обычно разрешалось дальнейшее применение Пульмозима. Побочные реакции, которые привели к полному отказу от терапии препаратом отмечались у незначительного числа пациентов, а частота прерывания лечения была одинаковой при использовании как плацебо (2%), так и дорназы альфа (3%). Антитела к последней выявлены менее чем у 5% пациентов, однако ни у одного из этих лиц они не относились к классу иммуноглобулинов E (IgE). Улучшение показателей функции легких фиксировалось даже после обнаружения антител к дорназе альфа.

Передозировка

Случаи передозировки дорназы альфа не были зарегистрированы.

Однократные ингаляции Пульмозима животным в дозах, значительно превышающих обычно назначаемые человеку (почти в 180 раз), переносились хорошо. В клинических исследованиях больные муковисцидозом использовали препарат ингаляционно в дозе 20 мг 2 раза в сутки на протяжении 6 дней и в дозе 10 мг 2 раза в сутки в течение 168 дней по прерывистой схеме (2 недели лечения через 2 недели перерыва). В процессе исследования была отмечена хорошая переносимость обоих режимом дозирования.

Системная токсичность лекарственного средства не выявлена и не ожидается ввиду его низкой степени абсорбции и короткого Т1/2, вследствие этого в случае непреднамеренной передозировки Пульмозима проведение системной терапии не требуется.

Особые указания

В период применения муколитического средства пациенты должны находиться под регулярным медицинским контролем.

После начала использования Пульмозима, как и любого аэрозоля, функция легких может немного ухудшиться, а отхождение мокроты увеличиться.

Безопасность и эффективность использования дорназы альфа не определены у больных с ФЖЕЛ меньше 40% от нормы.

Однократное кратковременное действие (не более 24 часов) повышенных температур – до 30 °C, не оказывает влияние на стабильность раствора для ингаляционного применения.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Сообщений о воздействии Пульмозима на способность больного к управлению автомобилем или другими потенциально опасными движущимися механизмами не имеется.

Применение при беременности и лактации

Безопасность использования раствора для ингаляций Пульмозим во время беременности не установлена. При исследованиях на животных не выявлено тератогенных свойств, нарушений фертильности или негативного влияния дорназы альфа на развитие плода. При беременности препарат следует назначать с особой осторожностью, только в тех случаях, когда ожидаемая польза для женщины превосходит возможный риск для плода.

Использовать Пульмозим в период кормления грудью необходимо также с осторожностью, поскольку неизвестно экскретируется ли дорназа альфа с материнским молоком у человека. Учитывая минимальную системную абсорбцию активного компонента препарата при соблюдении рекомендованного режима дозирования, не следует ожидать измеряемых уровней средства в грудном молоке у женщин. У лактирующих макак, которые в ходе исследований получали в/в высокие дозы дорназы альфа, были выявлены ее низкие концентрации в грудном молоке (менее 0,1% от сывороточных уровней).

Применение в детском возрасте

В процессе клинических исследований Пульмозим использовался у детей в возрасте от 3 месяцев до 9 лет, больных муковисцидозом, в виде ингаляций 1 раз в сутки в дозе 2,5 мг на протяжении 2 недель. В течение 90 минут после введения первой ингаляционной дозы проводился бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ). В растворе БАЛ концентрация ДН-азы у всех пациентов достигла детектируемого уровня, однако варьировала в значительной степени – от 0,007 до 1,8 мкг/мл. После использования препарата в течение примерно 14 дней сывороточная концентрация ДН-азы в крови (средняя величина ± стандартное отклонение) возрастала у детей в возрасте от 3 месяцев до 5 лет и от 5 до 9 лет на 1,1 ± l,6 и 0,8 ± 1,2 нг/мл, соответственно. Взаимосвязь уровня содержания ДН-азы в жидкости БАЛ или в сыворотке с возникновением нежелательных состояний или эффективностью лечения не определена.

Фиксируемые побочные явления были сходны с теми, что отмечались в других исследованиях с участием детей. В группе детей от 3 месяцев до 5 лет по сравнению с пациентами старшего возраста, наиболее часто наблюдался кашель (в качестве нежелательного эффекта), в т. ч. в тяжелой/средней степени тяжести, а также ринит и сыпь. Опыт использования Пульмозима у детей младше 5 лет ограничен, а эффективность терапии не изучена. Назначать препарат пациентам этой возрастной категории допускается только в том случае, если ожидаемое улучшение функции легких превосходит риск развития инфекции.

Лекарственное взаимодействие

Пульмозим совместим с такими стандартными лекарственными веществами/препаратами для терапии муковисцидоза, как бронхолитики, антибиотики, пищеварительные ферменты, ингаляционные и системные глюкокортикостероиды (ГКС), анальгетики, витамины.

Пульмозим является водным раствором без буферных свойств. Препарат запрещено разводить или смешивать с другими лекарственными средствами или растворами в емкости небулайзера, поскольку такое смешивание может стать причиной нежелательных структурных и/или функциональных изменений Пульмозима либо другого ингредиента смеси.

Аналоги

Аналогами Пульмозима являются Амбробене, Лазолван, Орвис Бронхо, АЦЦ, Бромгексин, Бронховал, АцетилЦистеин, Флюдитек, Халиксол и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от проникновения света, при температуре 2–8 °C.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Пульмозиме

В большинстве случаев пациенты оставляют положительные отзывы о Пульмозиме. Отмечают его высокую эффективность при использовании в качестве средства симптоматической терапии муковисцидоза и хронических заболеваний легких. При применении муколитика значительно снижается вязкость мокроты, препарат способствует ее нормальному отхождению, улучшая функцию легких. У многих пациентов после регулярных ингаляций прошла одышка, значительно уменьшился кашель. Однако пациенты отмечают, что Пульмозим следует применять только по назначению и под контролем врача.

Недостатками Пульмозима считают его высокую стоимость и наличие побочных явлений.

Цена на Пульмозим в аптеках

Цена на Пульмозим, раствор для ингаляций (2,5 мг/2,5 мл) может составлять 1500–6500 руб. за упаковку, содержащую 6 ампул по 2,5 мл.

Дорназа альфа (Dornase alfa)

  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Дорназа альфа
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия

Русское название

Дорназа альфа

Латинское название вещества Дорназа альфа

Dornasum alfa (род. Dornasi alfa*)

Фармакологическая группа вещества Дорназа альфа

  • Секретолитики и стимуляторы моторной функции дыхательных путей

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • E84.0 Кистозный фиброз с легочными проявлениями
  • J18 Пневмония без уточнения возбудителя
  • J44.9 Хроническая обструктивная легочная болезнь неуточненная
  • J47 Бронхоэктатическая болезнь
  • J99.8 Респираторные нарушения при других болезнях, классифицированных в других рубриках
  • Q33 Врожденные аномалии легкого
  • R09.3 Мокрота
  • Код CAS

    9003-98-9

    Характеристика вещества Дорназа альфа

    Рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза I — фермент, который селективно расщепляет ДНК. Дорназа альфа представляет собой белок, полученный методами генной инженерии с использованием клеток яичника китайских хомячков. Очищенный продукт — гликопротеин, содержащий 260 аминокислот, первичная последовательность которых идентична таковой природного фермента человека — дезоксирибонуклеазе I (ДНКазе), примерная молекулярная масса 37 кД.

    Фармакология

    Фармакологическое действие — муколитическое.

    Гнойный легочный секрет содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК — вязкого полианиона, высвобождающегося из разрушающихся лейкоцитов, которые накапливаются при инфекции. In vitro дорназа альфа гидролизирует ДНК в мокроте и снижает вязкость мокроты при муковисцидозе.

    Фармакокинетика

    При ингаляционном введении 2,5 мг дорназы альфа пациентам с муковисцидозом (n=18) средняя концентрация в мокроте через 15 мин достигала 3 мкг/мл, затем она постепенно снижалась и спустя 2 ч после ингаляции составляла 0,6 мкг/мл. Ингаляции в дозах по 10 мг трижды в день у 4 пациентов с муковисцидозом в течение 6 дней не вызывали достоверного повышения концентрации ДНКазы в сыворотке крови по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. После применения дорназы альфа по 2,5 мг 2 раза в сутки на протяжении 6 мес кумуляции вещества в сыворотке не выявлено (n=321).

    У 98 пациентов в возрасте от 3 мес до 10 лет после ежедневных ингаляций (2,5 мг) дорназы альфа проводилось бронхоальвеолярное орошение жидкостью спустя 90 мин после 1-й дозы. Концентрации ДНКазы в полученной бронхоальвеолярной жидкости определялись у всех пациентов, но их значения находились в широком диапазоне: от 0,07 до 1,8 мкг/мл. На протяжении примерно 14 дней применения сывороточные концентрации ДНКазы увеличились в группе детей в возрасте от 3 мес до 5 лет на (1,3±1,3) нг/мл и в группе детей от 5 лет до 10 лет на (0,8±1,2) нг/мл. Взаимосвязь между концентрациями в бронхоальвеолярной жидкости или сывороточными концентрациями дорназы альфа и клиническими эффектами не выявлена.

    Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

    Канцерогенность. В длительных исследованиях у крыс Sprague Dawley, которые получали дорназу альфа в дозах до 246 мкг/кг/сут, канцерогенного эффекта не выявлено. Дорназу альфа применяли в виде аэрозоля до 30 мин в день ежедневно в течение двух лет в дозе до 246 мкг/кг/сут, что соответствует дозе, в 28,8 раз превышающей клиническую. После длительного воздействия у крыс не было выявлено увеличения развития доброкачественных или злокачественных опухолей, не отмечалось развития необычных типов опухолей.

    Мутагенность. Не проявлял мутагенных свойств в тесте Эймса с использованием 6 различных штаммов бактерий для тестирования (4 штамма S.typhimurium и 2 штамма E.coli) при концентрациях до 5000 мкг на чашку Петри, в цитогенетическом тесте с использованием периферических человеческих лимфоцитов при концентрациях до 2000 мкг на чашку Петри и в тесте с использованием лимфомы мышей при концентрациях до 1000 мкг на чашку Петри, с/без метаболической активации. Не отмечено хромосомных повреждений in vivo в микроядерном тесте на клетках костного мозга у мышей после болюсного в/в введения дорназы альфа в дозе 10 мг/кг в течение двух дней подряд.

    Влияние на фертильность. В исследованиях у крыс, получавших до 10 мг/кг/сут, что в 600 раз превышает системную экспозицию у человека при использовании в рекомендуемых дозах, нарушения фертильности не выявлено как у самцов, так и у самок.

    Клинические исследования

    Эффективность и безопасность дорназы альфа оценивали в рандомизированном плацебо-контролируемом испытании у пациентов с клинически стабильным муковисцидозом в возрасте 5 лет и старше, при форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) не менее 40% от нормы, получающих стандартную лекарственную терапию. Пациенты принимали плацебо 1 раз в день (n=325), или 2,5 мг дорназы альфа 1 раз в день (n=322), или по 2,5 мг дорназы альфа 2 раза в день (n=321) в течение 6 мес. Обе дозы ЛС приводили к значимому уменьшению числа пациентов, у которых наблюдались инфекции респираторного тракта, требовавшие парентерального использования антибиотиков, в сравнении с плацебо-группой. Применение дорназы альфа снижало относительный риск развития инфекции респираторного тракта на 27 и 29% при дозах 2,5 мг однократно или по 2,5 мг дважды в день соответственно. Данные свидетельствуют, что влияние дорназы альфа на развитие инфекций респираторного тракта у больных старше 21 года может быть меньше, чем у более молодых пациентов, и для пациентов старше 21 года может быть необходим прием ЛС 2 раза в сутки. Для пациентов с начальным показателем ФЖЕЛ >85% также может быть полезен прием ЛС 2 раза в день. Снижение риска респираторной инфекции, отмечавшееся у пациентов, леченных дорназой альфа, не коррелирует напрямую с улучшением объема форсированного выдоха (ОФВ1) за период первых двух недель терапии.

    В течение первых 8 дней лечения дорназой альфа величина ОФВ1 увеличилась на 7,9% у пациентов, получавших одну дозу в сутки, и на 9,0% у пациентов, принимавших ЛС дважды в сутки, по сравнению с начальными показателями. Суммарное значение ОФВ1 во время длительной терапии увеличилось на 5,8% в сравнении с начальным при ежедневном приеме 2,5 мг и на 5,6% при приеме по 2,5 мг дважды в день.

    Исследование показало, что у пациентов старше 5 лет, с начальным показателем ФЖЕЛ не менее 40% от нормы прием дорназы альфа не только приводит к снижению частоты развития инфекций респираторного тракта, для лечения которых требуется парентеральное введение антибиотиков, но и улучшает показатели ОФВ1 вне зависимости от возраста пациентов или показателя ФЖЕЛ в группах пациентов, участвующих в исследовании.

    В другом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с клинически стабильным муковисцидозом при ФЖЕЛ менее 40% от нормы, пациенты получали плацебо (n=162) или по 2,5 мг дорназы альфа 4 раза в день (n=158) на протяжении 12 недель. У пациентов, получавших дорназу альфа, отмечалось увеличение среднего изменения ОФВ1 (как процент по отношению к начальному показателю) в сравнении с плацебо (9,4 и 2,1%; p<0,01) и ФЖЕЛ (12,4 и 7,3%; p<0,01).

    Другие клинические исследования показали, что терапия дорназой альфа может быть продолжена или начата при обострении респираторного процесса.

    Кратковременные исследования по изучению режимов дозирования продемонстрировали, что дозы, превышающие 2,5 мг дважды в день, не обеспечивают дальнейшего улучшения показателя ОФВ1. Исследования, в которых пациентам назначали ЛС в прерывистом режиме (т.е. применение дорназы альфа 10 мг дважды в день в течение 14 дней и 14-дневный перерыв), показали, что после прекращения терапии улучшение функции легких быстро исчезает (отмечалось быстрое улучшение ОФВ1 в начале каждого цикла и возвращение к исходным показателям после прекращения терапии).

    Применение у детей. Поскольку опыт использования дорназы альфа у детей младше 5 лет ограничен, следует применять это ЛС у данной группы пациентов только в случае предполагаемой пользы для дыхательной функции легких или при риске развития инфекции респираторного тракта.

    Применение у пожилых пациентов. Муковисцидоз — заболевание, встречающееся главным образом у детей и молодых людей (до 21 года). В клинические исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше для оценки различий эффекта по сравнению с таковым у молодых пациентов.

    Применение вещества Дорназа альфа

    Улучшение функции дыхания у больных муковисцидозом в возрасте старше 5 лет с показателем ФЖЕЛ не менее 40% от нормы (в составе комплексной терапии). Может применяться для лечения больных некоторыми хроническими заболеваниями легких (в т.ч. бронхоэктатическая болезнь, ХОБЛ, врожденный порок развития легких у детей, хроническая пневмония, иммунодефицитные состояния, протекающие с поражением легких), если по оценке врача муколитическое действие дорназы альфа обеспечивает преимущества для пациентов.

    Гиперчувствительность, аллергические реакции на препараты из клеток яичника китайских хомячков.

    Ограничения к применению

    Детский возраст до 5 лет, а также пациенты с показателем ФЖЕЛ менее 40%. Безопасность и эффективность препарата не доказаны.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    При беременности следует назначать только по абсолютным показаниям, в случае если польза для матери превышает риск для ребенка (адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проведено). Исследования дорназы альфа на крысах и кроликах при в/в введении в дозах до 10 мг/кг/сут (системная экспозиция более чем в 600 раз превышала ожидаемую после приема рекомендованной дневной дозы для человека) не свидетельствовали о нарушении фертильности, тератогенности или влиянии на развитие плода.

    Категория действия на плод по FDA — B.

    Неизвестно, проникает ли ЛС в грудное молоко женщин. Небольшое количество дорназы альфа определялось в материнском молоке у обезьян Cynomolgus при болюсной дозе (100 мг/кг) дорназы альфа после 6 ч в/в инфузии (80 мг/кг/сут). При использовании в соответствии с рекомендациями попадание дорназы альфа в системный кровоток минимально, однако применение у кормящих матерей не рекомендуется.

    Побочные действия вещества Дорназа альфа

    В клинических испытаниях пациенты применяли дорназу альфа до 12 мес.

    В рандомизированном плацебо-контролируемом испытании по сравнению дорназы альфа с плацебо у пациентов с показателем ФЖЕЛ не менее 40% от нормы свыше 600 пациентов получали дорназу альфа 1 или 2 раза в сутки ежедневно в течение 6 мес; большинство наблюдавшихся нежелательных явлений, возможно, представляли собой проявления или осложнения основного заболевания. В большинстве случаев эти побочные эффекты были слабо выраженными, транзиторными, и не требовали отмены ЛС. Нежелательные явления, приведшие к полному прекращению лечения дорназой альфа, наблюдались у очень небольшого числа больных, а частота прерывания терапии была одинаковой в группе плацебо (2%) и в группе, получавшей дорназу альфа (3%). Побочные эффекты, наблюдавшиеся более часто (более 3%) у пациентов с муковисцидозом, получавших дорназу альфа, по сравнению с плацебо, представлены в таблице.

    В рандомизированном плацебо-контролируемом испытании у пациентов с клинически выраженным муковисцидозом (ФЖЕЛ менее 40% от нормы) профиль нежелательных явлений был сходным с отмеченным в испытаниях у пациентов с муковисцидозом от слабой до умеренной степени выраженности. В этом исследовании побочные эффекты, которые были отмечены с большей частотой (более 3%) у пациентов, леченных дорназой альфа, также представлены в таблице.

    Таблица

    Побочные эффекты, встречавшиеся с частотой более 3% у больных муковисцидозом при проведении клинических испытаний дорназы альфа

    Испытания у пациентов с муковисцидозом от слабой до умеренной степени выраженности (ФЖЕЛ ≥40%), леченных в течение 24 нед Испытания у пациентов с клинически выраженным муковисцидозом (ФЖЕЛ <40%), леченных в течение 12 нед
    Побочный эффект (любой выраженности и тяжести) Плацебо (n=325), % Дорназа альфа 2,5 мг 4 раза в день (n=322), % Дорназа альфа 2,5 мг 2 раза в день (n=321), % Плацебо (n=159), % Дорназа альфа 2,5 мг 4 раза в день (n=161), %
    Изменение голоса 7 12 16 6 18
    Фарингит 33 36 40 28 32
    Сыпь 7 10 12 1 3
    Ларингит 1 3 4 1 3
    Боль в груди 16 18 21 23 25
    Конъюнктивит 2 4 5 0 1
    Ринит Разница в выраженности этих побочных эффектов составляла менее 3% 24 30
    Снижение ФЖЕЛ ≥10%* 17 22
    Лихорадка 28 32
    Диспепсия 0 3
    Диспноэ (когда сообщается как о тяжелом) Разница в выраженности этого побочного эффекта составляла менее 3% Общее количество сообщений об одышке (вне зависимости от степени выраженности и тяжести) имело разницу менее 3%

    * Только однократное изменение, не отражает все изменения ФЖЕЛ

    Нежелательные явления, наблюдавшиеся с одинаковой частотой у больных муковисцидозом с показателем ФЖЕЛ не менее 40% от нормы при ингаляциях дорназы альфа и плацебо

    Организм в целом: абдоминальная боль, астения, лихорадка, гриппоподобный синдром, недомогание, сепсис.

    Пищеварительная система: кишечная непроходимость, заболевания желчного пузыря, печени, поджелудочной железы.

    Метаболизм: сахарный диабет, гипоксия, снижение массы тела.

    Респираторная система: апноэ, бронхоэктаз, бронхит, изменение характеристик мокроты, усиление кашля, диспноэ, кровохарканье, снижение функции легких, назальные полипы, пневмония, пневмоторакс, ринит, синусит, повышенное отделение мокроты, свистящее дыхание.

    В контролируемых испытаниях смертность была сходной в группе пациентов, принимавших дорназу альфа, и в группе плацебо. Причины летальных исходов были связаны с прогрессированием муковисцидоза и включали апноэ, остановку сердца, сердечно-легочную недостаточность, легочное сердце, сердечную недостаточность, массивное кровохарканье, пневмонию, пневмоторакс, дыхательную недостаточность.

    Переносимость дорназы альфа 2,5 мг в виде ингаляций была исследована при двухнедельном ежедневном назначении у 98 пациентов с муковисцидозом (65 в возрасте от 3 мес до 5 лет, 33 в возрасте от 5 лет до 10 лет). Применяли небулайзер многократного использования. Число пациентов, у которых отмечался кашель, было выше в более младшей возрастной группе (29/65, 45% в сравнении с 10/33, 30%) так же, как и число случаев средней и тяжелой степени выраженности кашля (24/65, 37% в сравнении с 6/33, 18%).

    Другие побочные эффекты имели слабую или среднюю степень выраженности. Число пациентов, у которых отмечался ринит, было выше в более младшей возрастной группе (23/65, 35% в сравнении с 9/33, 27%) так же, как и число пациентов, у которых отмечалась сыпь (4/65, 6% в сравнении с 0/33).

    Аллергические реакции

    Не было сообщений о случаях анафилаксии, которую можно было бы связать с назначением дорназы альфа. Наблюдались преходящие крапивница слабой или средней степени выраженности и слабо выраженная кожная сыпь. На протяжении всех исследований примерно у 2–4% пациентов обнаруживались антитела к дорназе альфа. Ни у одного из этих пациентов не развивалась анафилаксия и клиническая важность сывороточных антител к дорназе альфа неизвестна.

    Взаимодействие

    Совместим с другими ЛС, применяющимися при лечении муковисцидоза (включая антибиотики, бронходилататоры, пищеварительные ферменты, витамины, ингаляционные и системные глюкокортикоиды, анальгетики).

    Фармацевтическая несовместимость: водный раствор дорназы альфа не обладает буферными свойствами и не должен разводиться или смешиваться в ингаляционных системах с другими ЛС (возможны нежелательные структурные и/или функциональные изменения).

    Симптомы: случаев передозировки не зафиксировано. В исследованиях на крысах и обезьянах показано, что однократная ингаляция препарата в дозах, превышающих обычно используемые в клинических исследованиях вплоть до 180 раз, переносилась хорошо. Однократное пероральное введение крысам дорназы альфа в дозах до 200 мг/кг также переносилось хорошо.

    В клинических исследованиях больные муковисцидозом получали до 20 мг дорназы альфа 2 раза в сутки в течение 6 дней и по 10 мг 2 раза в сутки по прерывистой схеме (двухнедельный прием/двухнедельный перерыв) на протяжении 168 дней. Оба режима дозирования переносились хорошо.

    Пути введения

    Ингаляционно.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Название Значение Индекса Вышковского ®
    Пульмозим® 0.0054
    Дорназа альфа 0
    Тигераза® 0

    Пульмозим® (Pulmozyme®)

    Последняя актуализация описания производителем 31.08.2010 Фильтруемый список

    Действующее вещество:

    Дорназа альфа* (Dornase alfa*)

    АТХ

    R05CB13 Дорназа альфа (дезоксирибонуклеаза)

    • Отхаркивающее муколитическое средство
    • E84.0 Кистозный фиброз с легочными проявлениями
    • J18 Пневмония без уточнения возбудителя
    • J44.9 Хроническая обструктивная легочная болезнь неуточненная
    • J47 Бронхоэктатическая болезнь
    • J84.1 Другие интерстициальные легочные болезни с упоминанием о фиброзе

    Состав и форма выпуска

    Раствор для ингаляции 2,5 мл
    дорназа альфа 2,5 мг
    (1 мг дорназы альфа соответствует 1000 ЕД)
    вспомогательные вещества: натрия хлорид; кальция хлорида дигидрат; вода для инъекций

    в ампулах пластмассовых по 2,5 мл; в пачке картонной 6 ампул.

    Описание лекарственной формы

    Прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор.

    Фармакологическое действие

    Фармакологическое действие — муколитическое.

    Фармакодинамика

    Рекомбинантная человеческая ДН-аза (дорназа альфа) — генно-инженерный вариант природного фермента человека, который расщепляет внеклеточную ДНК.

    Накопление вязкого гнойного секрета в дыхательных путях играет роль в нарушении функции внешнего дыхания и в обострениях инфекционного процесса у больных муковисцидозом. Гнойный секрет содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК — вязкого полианиона, высвобождающегося из разрушающихся лейкоцитов, которые накапливаются в ответ на инфекцию. In vitro дорназа альфа гидролизирует ДНК в мокроте и выражено уменьшает вязкость мокроты при муковисцидозе.

    Фармакокинетика

    Системное всасывание дорназы альфа после ингаляции аэрозоля у человека невысоко.

    В норме ДН-аза присутствует в сыворотке крови человека. Ингаляция дорназы альфа в дозах до 40 мг на протяжении 6 дней не приводила к достоверному увеличению концентрации ДН-азы в сыворотке крови по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. Сывороточная концентрация ДН-азы не превышала 10 нг/мл. После назначения дорназы альфа по 2500 ЕД (2,5 мг) 2 раза в сутки на протяжении 24 нед средние сывороточные концентрации ДН-азы не отличались от средних показателей до лечения, равнявшихся 3,5±0,1 нг/мл, что свидетельствует о малом системном всасывании или малой кумуляции.

    У больных муковисцидозом средняя концентрация дорназы альфа в мокроте через 15 мин после ингаляции 2500 ЕД (2,5 мг) составляет примерно 3 мкг/мл. После ингаляции концентрация дорназы альфа в сыворотке крови быстро уменьшается.

    Показания препарата Пульмозим®

    симптоматическая терапия в комбинации со стандартной терапией муковисцидоза у пациентов с показателем форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) не менее 40% от нормы;

    лечение больных некоторыми хроническими заболеваниями легких (бронхоэктатическая болезнь, ХОБЛ, врожденный порок развития легких у детей, хронические пневмонии, иммунодефицитные состояния, протекающие с поражением легких и др.), если по оценке врача муколитическое действие дорназы альфа обеспечивает преимущества для пациентов.

    Повышенная чувствительность к препарату или его компонентам.

    С осторожностью:

    беременность;

    период кормления грудью;

    детский возраст до 5 лет.

    Безопасность Пульмозима для беременных не установлена. Исследования дорназы альфа не свидетельствовали о нарушении фертильности, тератогенности или влиянии препарата на развитие плода у животных. Пульмозим следует назначать при беременности с осторожностью и только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

    Неизвестно, проникает ли Пульмозим в грудное молоко. Назначать Пульмозим кормящим матерям следует с осторожностью. У лактирующих макак Cynomolgus, получавших высокие дозы дорназы альфа в/в, были обнаружены низкие концентрации дорназы альфа в материнском молоке (менее 0,1% от сывороточных концентраций). Учитывая минимальное системное всасывание дорназы альфа, не следует ожидать измеряемых концентраций дорназы альфа в грудном молоке у женщин.

    Нежелательные реакции при лечении Пульмозимом возникают редко (< 1/1000), в большинстве случаев слабо выражены, носят преходящий характер и не требуют коррекции дозы.

    Со стороны органов кроветворения: острый лимфолейкоз, апластическая анемия.

    Со стороны нервной системы: эпилептические припадки, мигрень.

    Со стороны органов чувств: конъюнктивит, нарушения равновесия.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, брадикардия, остановка сердца.

    Со стороны органов дыхания: пневмония, бронхит, инфекции дыхательных путей, в т.ч. вызванные Pseudomonas, фарингит, ларингит, изменение голоса (охриплость), одышка, ринит, ухудшение функции легких, снижение показателей функции дыхания, дыхательная недостаточность, кровохарканье, пневмоторакс, легочное кровотечение, полип гортани, кашель, увеличение бронхиального секрета, альвеолит, гипоксия, бронхоспазм, продуктивный кашель.

    Со стороны ЖКТ: диспепсия, боли в животе, кровавая рвота, печеночная недостаточность.

    Со стороны кожи и ее придатков: сыпь, зуд, крапивница, дерматит, пурпура, ангионевротический отек.

    Беременность, послеродовой период: преждевременные роды, осложнения течения беременности, самопроизвольный аборт, медицинский аборт.

    Со стороны организма в целом: плевральные боли в грудной клетке, лихорадка, слабость, недомогание, смерть.

    Пациенты, у которых возникают нежелательные явления, совпадающие с симптомами муковисцидоза, могут, как правило, продолжать применение Пульмозима. Нежелательные явления, приведшие к полному прекращению лечения Пульмозимом, наблюдались у очень небольшого числа больных, а частота прерывания терапии была одинаковой при назначении плацебо (2%) и дорназы альфа (3%).

    Антитела к дорназе альфа обнаружены менее чем у 5% больных, однако ни у одного из них они не относились к классу IgE. Улучшение показателей функции легких отмечалось даже после появления антител к дорназе альфа.

    Совместим со стандартными препаратами для лечения муковисцидоза: антибиотиками, бронхолитиками, пищеварительными ферментами, витаминами, ингаляционными и системными ГКС и анальгетиками.

    Пульмозим представляет собой водный раствор без буферных свойств и не должен разводиться или смешиваться с другими препаратами или растворами в емкости небулайзера. Смешивание препарата с другими ЛС может привести к нежелательным структурным и/или функциональным изменениям Пульмозима или другого компонента смеси.

    Ингаляционно.

    Пульмозим нельзя разводить или смешивать с другими препаратами или растворами в емкости небулайзера. Смешивание препарата с другими ЛС может привести к нежелательным структурным и/или функциональным изменениям Пульмозима или другого компонента смеси.

    2,5 мг дорназы альфа (соответствует содержимому 1 ампулы — 2,5 мл неразведенного раствора, 2500 ЕД) 1 раз в сутки, ингаляционно, без разведения, с помощью джет-небулайзера (см. раздел «Инструкция по обращению с препаратом»).

    У некоторых больных старше 21 года лучшего эффекта лечения можно добиться при применении суточной дозы препарата 2 раза в сутки. У большинства больных оптимального эффекта удается достичь при постоянном ежедневном применении Пульмозима. Исследования, в которых дорназу альфа назначали в прерывистом режиме, показывают, что после прекращения терапии, улучшение функции легких исчезает. Следовательно, больным следует рекомендовать ежедневный прием препарата без перерыва.

    Пациентам следует продолжать комплексную терапию, включая физиотерапию грудной клетки.

    При обострении инфекции дыхательных путей на фоне лечения Пульмозимом его применение можно продолжать без какого-либо риска для больного.

    Инструкция по обращению с препаратом

    Содержимое одной ампулы необходимо перелить в емкость джет-небулайзера/компрессора типа Hudson T Up-draft II/ Pulmo-Aide, Airlife Misty/Pulmo-Aide, модификации Respigard/Pulmo-Aide или Acorn II/Pulmo-Aide.

    Пульмозим можно вводить джет-небулайзером/компрессором многоразового пользования типа Pari LL/Inhalierboy, Pari LC/Inhalierboy или Master, Aiolos/2 Aiolos, Side Stream/CR50, Mobil Air или Porta-Neb.

    Пациенты, неспособные дышать ртом в течение всего периода ингаляции через небулайзер, могут использовать небулайзер Pari Baby с плотно облегающей маской для лица.

    Ультразвуковые небулайзеры не подходят для введения Пульмозима, поскольку они могут инактивировать Пульмозим или иметь недопустимые характеристики аэрозоля.

    Пациент должен соблюдать инструкции фирмы-производителя по эксплуатации и уходу за небулайзером/компрессором.

    Случаи передозировки Пульмозимом не зарегистрированы.

    Однократные ингаляции препарата животным в дозах, превышающих обычно используемые у человека вплоть до 180 раз, переносились хорошо. Пероральное введение дорназы альфа крысам в дозах до 200 мг/кг также переносилось хорошо. В клинических исследованиях больные муковисцидозом получали до 20 мг дорназы альфа 2 раза в сутки в течение 6 дней и по 10 мг 2 раза в сутки по прерывистой схеме (двухнедельный прием, двухнедельный перерыв) на протяжении 168 дней. Оба режима дозирования переносились хорошо.

    При терапии Пульмозимом необходимо продолжать регулярное медицинское наблюдение пациента.

    После начала терапии Пульмозимом, как и любым аэрозолем, функция легких может несколько снизиться, а отхождение мокроты возрасти.

    Опыт применения Пульмозима у детей в возрасте до 5 лет ограничен.

    Не выявлено различий в профиле безопасности у детей до 5 лет и старшей возрастной группы от 5 до 9 лет. После окончания лечения не выявлено увеличения частоты серьезных нежелательных явлений у детей до 5 лет, получавших Пульмозим.

    Назначать Пульмозим детям до 5 лет следует только в том случае, если потенциальное преимущество улучшения функции легких превосходит риск возникновения инфекции дыхательных путей.

    Эффективность и безопасность дорназы альфа у пациентов с ФЖЕЛ менее 40% от нормы не установлены.

    Однократное непродолжительное действие повышенных температур (не более 24 ч при температуре до 30 °C) не влияет на стабильность препарата.

    Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. О влиянии дорназы альфа на способность пациента управлять автомобилем и работать с механизмами сообщений не поступало.

    Условия хранения препарата Пульмозим®

    При температуре 2–8 °C в оригинальной картонной упаковке.

    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности препарата Пульмозим®

    3 года.

    Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

    Синонимы нозологических групп

    Рубрика МКБ-10 Синонимы заболеваний по МКБ-10
    E84.0 Кистозный фиброз с легочными проявлениями Муковисцидоз легких
    J18 Пневмония без уточнения возбудителя Альвеолярная пневмония
    Внебольничная пневмония атипичная
    Внебольничная пневмония непневмококковая
    Воспаление легких
    Воспаление нижних дыхательных путей
    Воспалительное заболевание легких
    Долевая пневмония
    Инфекции дыхательных путей и легких
    Инфекции нижнего отдела дыхательных путей
    Кашель при воспалительных заболеваниях легких и бронхов
    Крупозная пневмония
    Лимфоидная интерстициальная пневмония
    Нозокомиальная пневмония
    Обострение хронической пневмонии
    Острая внебольничная пневмония
    Острая пневмония
    Очаговая пневмония
    Пневмония абсцедирующая
    Пневмония бактериальная
    Пневмония крупозная
    Пневмония очаговая
    Пневмония с затруднением отхождения мокроты
    Пневмония у больных СПИДом
    Пневмония у детей
    Септическая пневмония
    Хроническая обструктивная пневмония
    Хроническая пневмония
    J44.9 Хроническая обструктивная легочная болезнь неуточненная Бронхиальная обструкция
    Бронхообструктивный синдром
    Обострение хронического обструктивного заболевания легких
    Обратимая бронхообструкция
    Обратимая обструкция дыхательных путей
    Обструктивная патология легких
    Обструкция дыхательных путей
    Панбронхиолит
    Панбронхит
    ХОБЛ
    Хроническая инфекция легких
    Хроническая инфекция нижних дыхательных путей
    Хроническая обструктивная болезнь легких
    Хроническая обструктивная пневмония
    Хронические бронхо-легочные заболевания
    Хронические заболевания легких
    Хронические обструктивные заболевания легких
    Хроническое бронхолегочное заболевание
    J47 Бронхоэктатическая болезнь Бронхоэктазия
    Бронхоэктазы
    Бронхоэктатическая болезнь
    Инфицированный бронхоэктаз
    Панбронхиолит
    Панбронхит
    J84.1 Другие интерстициальные легочные болезни с упоминанием о фиброзе Диффузный легочный фиброз
    Идиопатический легочный фиброз
    Пневмония фиброзная
    Пневмония хроническая
    Пневмосклероз
    Пневмофиброз
    Фиброз легких
    Фиброз легких идиопатический
    Фиброз легких прогрессирующий массивный
    Фиброз легкого
    Фиброз плевры

    Пульмозим : инструкция по применению

    Механизм действия/фармакодинамика
    Рекомбинантная человеческая ДНаза (дорназа альфа) – генно-инженерный вариант человеческого природного фермента, который расщепляет внеклеточную ДНК.
    Накопление вязкого гнойного секрета в дыхательных путях приводит к нарушению функции легких и появлению инфекций. Гнойный секрет содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК − вязкого полианиона, высвобождающегося из разрушающихся лейкоцитов, которые накапливаются в ответ на инфекцию. In vitro дорназа альфа гидролизирует ДНК в мокроте и значительно уменьшает вязкость мокроты у пациентов с кистозным фиброзом.
    Ингаляция дорназы альфа in vivo улучшает функцию легких и снижает частоту обострений при кистозном фиброзе, при этом дыхательные пути лучше освобождаются от секрета и слизи.
    Клинические исследования эффективности
    Препарат Пульмозим® исследовался у пациентов с кистозным фиброзом старше 5 лет и с различной степенью тяжести легочного заболевания. Большинство исследований были двойные слепые и плацебо-контролируемые. Все пациенты получали лечение по назначению лечащих врачей.
    Пациенты старше 5 лет с ФЖЕЛ > 40% от нормы
    Препарат Пульмозим® 2.5 мг один или два раза в день ежедневно, введенный посредством небулайзера Hudson Т Up-draft II с компрессором Pulmo-Aide, снижал частоту первой инфекции дыхательных путей (инфекции, которая требует парентерального применения антибиотиков) и улучшал средний ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 секунду) по сравнению с плацебо.
    Препарат Пульмозим® при однократном или двукратном ежедневном приеме снижал относительный риск обострения инфекции дыхательных путей на 27% или 29% (см. Таблицу 1). Субанализ данных показал, что эффект препарата Пульмозим® в отношении обострения инфекций у старших пациентов (старше 21 года) меньше; этим пациентам может потребоваться режим дозирования два раза в день. Пациенты с исходной ФЖЕЛ > 85% могут получить положительный эффект от двукратной ежедневной дозы (см. Таблицу 1). Пониженный риск обострения инфекций у пациентов, получавших лечение препаратом Пульмозим®, сохранялся в течение шестимесячного исследования и не коррелировал непосредственно с улучшением ОФВ1 в течение первых двух недель терапии.
    Таблица 1. Частота возникновения первой инфекции дыхательных путей, что обусловливает необходимость парентерального введения антибиотиков в контролируемом исследовании.

    В течении первых восьми дней после начала терапии препаратом Пульмозим® однократно или двукратно ежедневно среднее значение ОФВ1 улучшилось на 7,9% или 9,0%, соответственно, по сравнению с исходным значением. После терапии в течение шести месяцев улчшение ОФВ1 составило 5,8% или 5,6% по сравнению с исходным значением при однократной или двукратной ежедневной дозировке. У пациентов, получавших плацебо, значительных изменений в показателях легочной функции в период исследования не выявлено (см. Рисунок 1).
    Рисунок 1. Среднее изменение ОФВ1 в % от исходного уровня у пациентов старше 5 лет с ФЖЕЛ > 40% от нормы.

    Пациенты младше 5 лет
    Фармакокинетические данные исследования 65 детей в возрасте от 3 месяцев до 5 лет и 33 детей в возрасте от 5 до 10 лет показывают, что при введении 2.5 мг препарата Пульмозим® посредством небулайзера Pari Baby и компрессора Proneb (= PariBoy) у пациентов младше 5 лет наблюдали такие же концентрации ДНазы в легких, как и при применении небулайзера Pari LC Plus Vemebler и такого же компрессора у старших детей, которые ответили на лечение препаратом Пульмозим® (см. «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).
    Для обеспечения безопасности в данной популяции пациентов см. раздел «Побочные действия».
    Эффективность препарата Пульмозим® у детей в возрасте до 5 лет не изучалась.
    Фармакокинетика
    Результаты доклинических исследований
    Всасывание
    Ингаляционные исследования на крысах и обезьянах показали, что лишь небольшая часть дорназы альфа всасывается системно (< 15% у крыс и < 2% у обезьян). В соответствии с этими исследованиями на животных обнаружено, что дорназа альфа, которую пациент получает в виде аэрозоля для ингаляции, системно всасывается в незначительном количестве.
    После перорального введения крысам всасывание дорназы альфа из желудочно-кишечного тракта является незначительным.
    Распределение/Выведение
    Исследования на крысах и обезьянах показали, что препарат Пульмозим® после внутривенного введения быстро выводится из сыворотки. В этих исследованиях начальный объем распределения примерно соответствовал объему сыворотки.
    Исследования на крысах показывают, что после введения аэрозоля дорназа альфа выводится из легких с периодом полувыведения 11 часов.
    В настоящее время фармакокинетические данные для очень молодых или старых животных отсутствуют.
    Результаты клинических исследований
    Всасывание
    В норме ДНаза присутствует в сыворотке крови человека. Ингаляция дорназы альфа в дозах до 40 мг в течение 6 дней не приводила к существенному увеличению концентрации ДНазы в сыворотке крови по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. Сывороточная концентрация ДНазы не превышала 10 нг/мл. После назначения дорназы альфа по 2.5 мг два раза в сутки на протяжении 24 недель средние сывороточные концентрации ДНазы не отличались от средних показателей до лечения (3.5±0.1 нг/мл), что свидетельствует о низком системном всасывании или малой аккумуляции (см. ниже раздел «Доклинические данные»).
    Распределение
    У больных с кистозным фиброзом средняя концентрация дорназы альфа в мокроте через 15 минут после ингаляции 2.5 мг достигала примерно 3 мкг/мл. После ингаляции концентрация дорназы альфа в мокроте быстро уменьшается.
    Метаболизм
    Считается, что дорназа альфа метаболизируется под действием протеаз, присутствующих в биологических жидкостях.
    Выведение
    Исследования на людях показывают, что после внутривенного введения дорназы альфа период полувыведения из сыворотки крови составляет 3-4 часа. Исследования на крысах и обезьянах показали, что ДНаза после внутривенного введения быстро выводится из сыворотки.
    После введения аэрозоля крысам дорназа альфа выводилась из легких с периодом полувыведения 11 часов.
    В течение 2 часов значение концентрации ДНазы в мокроте снижается менее чем в два раза по сравнению со значением сразу после ингаляции, однако действие на реологию мокроты сохраняется более 12 часов.
    Фармакокинетика у особых групп пациентов
    Проводилось открытое двухнедельное исследование препарата Пульмозим® у пациентов с кистозным фиброзом в возрасте от 3 месяцев до 9 лет. Препарат Пульмозим® в дозе 2.5 мг вводился ингаляционного ежедневно 98 пациентам (из них 65 пациентов в возрасте от 3 месяцев и < 5 лет, а также 33 пациента в возрасте от 5 и < 10 лет). В течение 90 минут после первой ингаляции проводился бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ). Небулайзер Pari Baby (при котором используется маска вместо мундштука) использовался у пациентов, которые не могли в период ингаляции вдыхать и выдыхать через рот (54 из 65 (83%) младших и 2 из 33 (6%) старших пациентов). Концентрация ДНазы в жидкости БАЛ достигла детектируемого уровня у всех пациентов, но варьировала в широком диапазоне от 0.007 до 1.8 мкг/мл. После применения препарата Пульмозим® в течение в среднем 14 дней концентрация ДНазы в сыворотке крови (среднее значение ± стандартное отклонение) повышалась на 1.1±1.6 нг/мл у детей от 3 месяцев до < 5 лет и на 0.8±1.2 нг/мл у детей от 5 до < 10 лет.
    Доклинические данные
    Канцерогенность
    Двухлетнее исследование на крысах не обнаружило никаких доказательств онкогенного потенциала при введении путем ингаляции.
    У групп 60 крыс каждого пола дорназа альфа вводилась в течение 2 лет в дозах 51, 101 или 246 мкг/кг/день в нижний отдел респираторного тракта. Две контрольные группы сопоставимого размера получали воздух или растворитель, соответственно. Дорназа альфа хорошо переносилась. Не было выявлено опухолей необычного типа и не отмечалось увеличения развития опухолей, которые можно было бы объяснить онкогенностью дорназы альфа в дыхательном тракте, других органах или тканях крыс.
    Мутагенность
    В тесте Эймса, тесте на клетках лимфомы мышей, тесте на аберрации хромосом в культивированных лимфоцитах периферической крови человека и в микроядерном тесте на мышах признаков генотоксического потенциала не выявлено.
    Нарушения фертильности
    Исследования дорназы альфа не свидетельствовали о нарушении фертильности, тератогенности или влиянии препарата на развитие плода у животных.
    Тератогенность
    У кроликов и грызунов исследования дорназы альфа не выявили никаких признаков нарушения фертильности и тератогенности.
    Другие исследования
    У лактирующих яванских макак, получавших высокие дозы дорназы альфа внутривенно (100 мкг/кг однократная доза, за которой последовало 80 мкг/кг/час на 6 часов), были обнаружены низкие концентрации дорназы альфа в материнском молоке (< 0.1% от сывороточных концентраций).
    Четырехнедельное исследование по ингаляционной токсичности было начато в отношении крыс через 22 дня после рождения в дозах 0, 51, 102 и 260 мкг/кг/сут. Дорназа альфа хорошо переносилась. В дыхательном тракте поражений обнаружено не было.
    Дополнительная информация
    Несовместимость
    Препарат Пульмозим® представляет собой водный раствор без буферных свойств. Препарат Пульмозим® нельзя разводить или смешивать с другими препаратами или растворами. Смешивание препарата с другими лекарственными средствами может привести к нежелательным структурным и/или функциональным изменениям препарата Пульмозим® или другого компонента смеси.

    Рубрики: Статьи

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *