Утеростим, фл. 100 мл

Утеростим

Негормональное родостимулирующее и лечебно-профилактическое средство

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

Раствор для инъекций в качестве действующего вещества в 1 мл содержит: пропранолола гидрохлорид – 5 мг и вспомогательные вещества: натрия метабисульфит, хлорэтон, лимонная кислота (в количестве, необходимом для коррекции рН 3,5 ± 0,5) и воду для инъекции – до 1 мл. По внешнему виду препарат представляет собой прозрачную бесцветную жидкость.

Выпускают лекарственный препарат расфасованным по 100 мл в стеклянные флаконы. Флаконы укупоривают резиновыми пробками, с колпачками, комбинированными с пластмассовыми крышками, жестко закрепленными в дне алюминиевых колпачков. Каждую потребительскую упаковку снабжают инструкцией по применению.

Отпускается без рецепта ветеринарного врача.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Утеростим относится к группе β-адренолитиков.

Пропранолол блокирует β-адренорецепторы миометрия, усиливая сокращения гладкой мускулатуры матки, тем самым содействуя более быстрому отделению последа, а при эндометрите – удалению гнойного содержимого из матки. Является антагонистом катехоламинов, обладает выраженным антистрессовым действием. Время полного выведения из организма пропранолола (элиминация пропранолола осуществляется преимущественно через печень в виде метаболитов) составляет 12 часов после последнего введения препарата. Утеростим по степени воздействия на организм относится к малоопасным веществам (4 класс опасности по ГОСТ 12.1.007), в рекомендуемых дозах не оказывает местно-раздражающего, сенсибилизирующего, эмбриотоксического, тератогенного, мутагенного и канцерогенного действия, не обладает кумулятивными свойствами.

ПОКАЗАНИЯ

Утеростим назначают для стимуляции родов при атонии, гипотонии матки, профилактики задержания последа, субинволюции матки, повышения оплодотворяемости, извлечения эмбрионов у коров-доноров, в составе комплексной терапии для лечения послеродового эндометрита у коров и синдрома «метрит-мастит-агалактия» у свиноматок.

ДОЗЫ И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ

Утеростим вводят внутримышечно или внутривенно.

В дозе 10 мл на животное:

– для стимуляции родовой деятельности и профилактики послеродовых осложнений у коров – однократно в день родов;

– при задержании последа – трехкратно с интервалом 12 часов;

– для лечения субинволюции матки и послеродовых эндометритов – трехкратно с интервалом 24 часа в комплексе с другими препаратами.

В дозе 5 мл на животное:

– для профилактики синдрома «метрит-мастит-агалактия» у свиноматок – однократно сразу после родов;

– при искусственном осеменении для повышения оплодотворяемости – однократно за 20-30 мин до процедуры;

– при извлечении эмбрионов у коров-доноров – за 10-15 мин до вымывания.

Симптомами, возникающими при передозировке препарата, являются пониженная частота сердечных сокращений, гипотензия, бронхоспазм, мышечная слабость. При развитии выраженных побочных эффектов, особенно стойкой брадикардии вследствие передозировки, внутривенно медленно вводят раствор атропина сульфата (1-2 мг) и применяют β-адреностимулятор изадрин (25 мг) или орципреналин (0,5 мг).

Особенностей действия лекарственного препарата при первом применении или при его отмене не выявлено.

При пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата его применение возобновляют по той же схеме в соответствии с настоящей инструкцией. Не следует вводить двойную дозу для компенсации пропущенной.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

При применении Утеростима согласно настоящей инструкции побочных явлений и осложнений у животных не выявлено. В случае появления аллергических реакций использование препарата прекращают и назначают антигистаминные средства и, при необходимости, симптоматическое лечение.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Противопоказанием к применению Утеростима является патологическое расположение плода.

Препарат противопоказан к применению в период беременности. Особенностей применения у животных в период лактации не выявлено.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Препарат нельзя применять одновременно с адреномиметиками (Ксилазин, Ксиланит, Рометар, Ромпун), анаприлин удлиняет действие недеполяризующих миорелаксантов. Седативные и снотворные препараты при одновременном применении с анаприлином усиливают угнетающее действие на ЦНС. При внутривенном и внутримышечном введении йодосодержащих препаратов на фоне приема анаприлина повышается риск развития анафилактических реакций.

Убой животных на мясо и использование в пищевых целях мясопродуктов и молока во время и после применения Утеростима разрешается без ограничений.

МЕРЫ ЛИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ

При работе с препаратом следует соблюдать общие правила личной гигиены и техники безопасности, предусмотренные при работе с лекарственными препаратами. При работе с препаратом запрещается курить, пить и принимать пищу. По окончании работы руки следует вымыть теплой водой с мылом.

При случайном контакте препарата с кожей или слизистыми оболочками глаз, их необходимо промыть большим количеством воды. Людям с гиперчувствительностью к компонентам лекарственного препарата следует избегать прямого контакта с Утеростимом. Пустую тару из-под лекарственного препарата запрещается использовать для бытовых целей, она подлежит утилизации с бытовыми отходами.

В случае появления аллергических реакций или при случайном попадании лекарственного препарата в организм человека следует немедленно обратиться в медицинское учреждение (при себе иметь инструкцию по применению или этикетку).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранят препарат в закрытой упаковке производителя в сухом, защищенном от прямых солнечных лучей месте, отдельно от продуктов питания и кормов при температуре от 5 до 25 °С.

Утеростим следует хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности препарата при соблюдении условий хранения – 2 года от даты производства, после первого вскрытия флакона – не более 14 суток при условии хранения в холодильнике. Запрещается применение лекарственного препарата по истечении срока годности.

Неиспользованный лекарственный препарат утилизируют в соответствии с требованиями законодательства.

ПРОДАВЕЦ

Ветеринарные аптеки «Ветлек», Россия.

Время работы: с 9.00 до 20.00 без выходных.

E-mail: vetlek1@bk.ru; vetlek3@bk.ru

Сайт: http://www.vetlek.ru

1. Ветаптека «Ветлек» на Открытом шоссе

(рядом с метро «Бульвар Рокоссовского»)

Адрес: 107370, г. Москва, Открытое шоссе, дом 5, корпус 6.

Тел.: (495) 510-86-04; тел.: (499) 168-85-86

2. Ветаптека «Ветлек» на Красносельской

(рядом с метро «Красносельская» и недалеко от метро «Бауманская»)

Адрес: 105066, г. Москва, ул. Нижняя Красносельская, д. 28.

Тел.: (495) 972-74-06; тел.: (499) 261-70-83

  • Обсудить на форуме

=> 272 => 90.00 => 5 => => => 1 => 0 => 1 => Array ( => Array ( => 267 => Форма выпуска => Раствор для инъекций. Флакон 100 мл ) => Array ( => 269 => Показания к применению => Назначают для стимуляции родов при атонии, гипотонии матки, профилактики задержания последа, субинволюции матки, повышения оплодотворяемости, извлечения эмбрионов у коров-доноров, в составе комплексной терапии для лечения послеродового эндометрита у коров и синдрома «метрит-мастит-агалактия» у свиноматок. ) => Array ( => 270 => Единица измерения => Флакон ) ) => Array ( => Array ( => 8818 => => => => => fs_00008818.jpg => /img/shop/items/ => /img/shop/items/fs_00008818.jpg ) ) => 266 => 0 => DB_mysql Object ( => mysql => mysql => Array ( => alter => 4.2.0 => 1 => 1 => => => 1 ) => Array ( => -15 => -15 => -15 => -5 => -17 => -5 => -26 => -14 => -3 => -27 => -5 => -18 => -19 => -5 => -5 => -2 => -4 => -21 => -22 => -26 => -18 => -3 => -3 ) => Resource id #17 => Array ( => mysql => mysql => dbmaster => R123ffda445g => tcp => localhost => => => vettorgdb ) => 1 => 0 => vettorgdb => 1 => stdClass => => SELECT * FROM vetlek_banners WHERE IsActive=’1′ ORDER BY Id ASC LIMIT 0, 10000 => Array ( => 500 => => => 0 => %s_seq => => 0 => performance ) => Array ( ) => Array ( ) => Array ( ) => Array ( ) => => => => => DB_Error => Array ( ) ) => vetlek_ => Array ( => IsForMarket => IsForAds => UnitPrice => NumUnits => Code => OrderType => IsWholesale => WholesalePrice => WholesalePriceCurrencyId => IsElectronic => Name => ShortDesc => FullDesc => VendorId => Price => SalePrice => IsNew => IsBest => IsAvailable => IsShopOnly => PriceCurrencyId => SalePriceCurrencyId ) => 1 => 0 => 90.00 => 1 => К0003103 => ooo => 0 => 0.00 => 0 => 0 => Array ( => 90.00 ) )

Алимта (пеметрексед) в лечении немелкоклеточного рака легкого III-IV стадии

Рак легкого по-прежнему является наиболее частой причиной смерти от злокачественных новообразований. Ежегодно в мире регистрируется 1-1,2 млн новых случаев рака легкого. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) составляет 75-80% от всего рака легкого и около половины больных обращается за медицинской помощью на поздних стадиях заболевания с наличием отдаленных метастазов, когда невозможно выполнение радикального оперативного вмешательства. У таких больных зачастую единственным методом лечения является химиотерапия. Таблица 1. Вторая фаза исследования Алимты (пеметрекседа) в качестве 2 линии лечения НМРЛ Таблица 2. Третья фаза исследования Алимты (пеметрекседа) в сравнении с Доцетакселом в качестве II линии лечения НМРЛ

В последние годы появились противоопухолевые препараты, такие как таксол, таксотер, гемцитабин, навельбин, иринотекан, обладающие уникальным механизмом действия и достаточно высокой эффективностью при НМРЛ.

К ним следует отнести и новый многоцелевой антиметаболит из группы антифолатов – пеметрексед. Его появление вызвало большой интерес и открыло новые перспективы в лечении неоперабельных форм НМРЛ.

Алимта (пеметрексед) – новый противоопухолевый препарат, являющийся антагонистом фолатов, ингибирующим тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR) и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми энзимами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем.

Поступая в клетку, Алимта быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью энзима фолилполиглутоматсинтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами тимидилатсинтазы и GARFT. Полиглутамация – это зависимый от времени и концентрации процесс, который встречается в опухолевых клетках и в меньшей степени – в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается время действия препарата в опухолевых клетках. Таким образом, пеметрексед и его полиглутаматы (пеметрексед-Glu) конкурентно ингибируют ряд ключевых фолат-зависимых ферментов, вовлеченных в биосинтез ДНК и РНК (TS, DHFR и GARFT). Воздействуя на эти мишени, пеметрексед вызывает гибель опухолевых клеток.

Первоначально при лечении этим препаратом наблюдались случаи тяжелой, непредсказуемой и иногда фатальной токсичности (особенно миелосупрессивной и гастроинестинальной), которую связывали с дефицитом фолатов у больных.

Проведенный многофакторный анализ показал, что высокий уровень гомоцистеина и метилмалоновой кислоты в плазме коррелировали с возникновением нейтропении и диареи IV степени, что позволило предположить, что пониженные уровни фолиевой кислоты и витамина В12 могут способствовать развитию этих нежелательных явлений и возможному смертельному исходу из-за развития подобной токсичности. С целью снижения риска развития выраженной токсичности компанией Lilly было принято решение, что все больные, получающие Алимту, будут получать витамин В12 в виде внутримышечных инъекций в дозе 1000 мкг, начиная за 1-3 недели до лечения и продолжая в течение всего курса лечения через каждые три цикла и фолиевую кислоту ежедневно в низких дозах, равных 350-1000 мкг внутрь, начиная за 1-3 недели до лечения и продолжая в течение всего курса лечения и 3 недели после его окончания (1,2,19).

По результатам клинических исследований I фазы был выработан оптимальный режим применения пеметрекседа – 500 мг/м2 1 раз в 21 день (3). Также были проведены многочисленные исследования по изучению применения пеметрекседа в качестве монотерапии и в комбинации с препаратами платины в качестве первой линии лечения (6,7).

Алимта в I линии лечения

Было проведено 2 исследования II фазы, в которых изучались эффективность и токсичность Алимты в монорежиме у ранее не леченых пациентов с НМРЛ. У 4 из 8 пациентов с IIIВ стадией заболевания и у 3 из 25 с IV стадией была зарегистрирована частичная регрессия опухоли, общая эффективность составила 21,2% (4). Медиана выживаемости составила 3,8 месяца. Во втором исследовании из 57 пациентов объективный ответ был зарегистрирован у 9 (16%). Медиана выживаемости составила 8,4 месяца, медиана времени до прогрессирования – 5,6 месяца (5).

Платиносодержащие режимы комбинированной химиотерапии с включением Алимты

В исследованиях II фазы у больных НМРЛ изучались комбинации Алимты с цисплатином, карбоплатином и оксалиплатином.

Цисплатин + Алимта

У ранее не леченых пациентов Алимта вводилась в дозе 500 мг/м2, цисплатин – 75 мг/м2. В одном из исследований было включено 36 больных (с IIIB стадией – 18, с IV стадией – 18) (6). Общая эффективность составила 39%, медиана выживаемости – 10,9 месяца, 1-летняя выживаемость – 50%. Наиболее частыми проявлениями гематологической токсичности были нейтропения (21%) и анемия (5%) III-IV степени, негематологической – лихорадка II-III степени у 18 (50%) больных.

Во втором исследовании лечение проведено 31 пациенту (IIIB стадия – 5, IV – 26) (7). Общий эффект составил 45%. Медиана выживаемости – 8,9 мес., 1-летняя выживаемость – 49%. Наиболее частым проявлением негематологической токсичности была лихорадка II-III степени, отмечавшаяся у 21% пациентов. Из проявлений гематологической токсичности нейтропения III-IV степени выявлена у 11% больных, анемия III-IV степени – у 6%.

Карбоплатин или Оксалиплатин + Алимта

В исследование II фазы были включены 80 ранее не леченых больных с распространенным или метастатическим НМРЛ; рандомизация осуществлялась в две группы: в первой группе пеметрексед (500 мг/м2 на фоне витаминотерапии) применялся с карбоплатином AUC6, во второй – с оксалиплатином 120 мг/м2 1 раз в 3 недели. Объективный эффект в группе пеметрексед+карбоплатин были достигнуты у 31,6% больных, в группе пеметрексед+оксалиплатин – у 26,8% (различия не достоверны). В обеих группах медиана выживаемости составляла 10,5 месяца, медиана времени до прогрессирования в группе с оксалиплатином – 5,5 месяца, в группе с карбоплатином – 5,7 месяца (8).

В этом исследовании уровень тяжелой гематологической и негематологической токсичности был весьма умеренным по сравнению с результатами других исследований (9-12). Нейтропения III-IV степени выявлена у 7,3% больных в группе с оксалиплатином и 25,6% – в группе с карбоплатином. Самыми частыми проявлениями негематологической токсичности были рвота III степени – 7,3% в группе с оксалиплатином и лихорадка III степени – 7,7% в группе карбоплатина. Нейротоксичность как правило легкой и средней степени выраженности, чаще встречалась у больных, получавших оксалиплатин.

Неплатиновые комбинации – Винорельбин + Алимта

Алимта назначалась в дозе 500 мг/м2 в первый день на фоне введения фолиевой кислоты и витамина В12, винорельбин – 30 мг/м2 в 1,8 дни. Всего в исследование включено 35 больных. Полная регрессия была зарегистрирована у 1 больного, ЧР – у 12 больных. Объективный эффект составил 37,1%, медиана времени до прогрессирования – 3,8 месяца.

Наиболее частым проявлением гематологической токсичности была нейтропения. У 15 из 35 больных зарегистрирована нейтропения IV степени. Негематологическая токсичность III-IV степени в виде лихорадки отмечалась у 7 пациентов, одышка – у 5, тошнота – у 3 (13).

Гемцитабин + Алимта

Гемцитабин широко применяется при лечении НМРЛ как в монотерапии, так и в комбинациях с другими препаратами.

Adjei с соавт. (14) провели исследование II фазы по оценке комбинации Алимты и гемцитабина. Гемцитабин вводился по 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни цикла, Алимта – 500 мг/м2 в восьмой день. Продолжительность цикла – 21 день. В исследование включено 53 больных. Частичная регрессия опухоли отмечена у 9 (17%) больных. Медиана продолжительности ремиссии составила 3,3 месяца. У 29 (54,7%) пациентов была достигнута стабилизация заболевания сроком 4 месяца и более. Медиана выживаемости составила 11,3 месяца, 1-летняя выживаемость – 44% (15). Чаще всего токсичность проявлялась в виде нейтропении (III степень – 29%, IV степень – 34%). Тромбоцитопения III степени отмечена у 5% больных. Наиболее частым видом негематологической токсичности была лихорадка III степени, отмечавшаяся у 23% больных. Несмотря на относительно невысокую непосредственную эффективность, эта комбинация характеризуется достаточно высокими уровнями общей и безрецидивной выживаемости и умеренной токсичностью. Эти параметры являются важными показателями эффективности лечения. Таким образом, схема Алимта+гемцитабин может использоваться как альтернативная при диссеминированном НМРЛ.

С появлением целого спектра противоопухолевых препаратов, эффективных при НМРЛ, встал вопрос о возможности и целесообразности проведения II линии химиотерапии при лекарственной резистентности опухоли, первичной или развивающейся в процессе лечения.

До последнего времени в качестве стандартной химиотерапии II линии, по результатам двух исследований III фазы (Tax 317 и Tax 320) был принят доцетаксел в дозе 75 мг/м2 и одобрен FDA и EMEA (16,17). Эффективность составила 6,7%, время до прогрессирования 2,1 мес., общая выживаемость – 5,7 мес., и 1-летняя выживаемость – 32%. Эти данные показали необходимость изучения новых противоопухолевых препаратов в качестве второй линии лечения НМРЛ.

В различных клинических исследованиях по изучению противоопухолевой эффективности Алимты была показана достаточно хорошая ее переносимость. Препарат прошел исследования по II и III фазе в качестве второй линии химиотерапии. Препаратом сравнения был выбран доцетаксел в стандартном режиме. В рандомизированное исследование, проведенное Смитом и соавт. (18), был включен 81 пациент с прогрессированием на I линии лечения или с прогрессированием не более чем через 3 месяца после окончания лечения. Критериями включения являлись планируемая продолжительность жизни более 8 недель, наличие измеряемых очагов в двух проекциях, ECOG 0-1. Пациенты получали пеметрексед 500 мг/м2 в виде 10- минутной инфузии 1 раз в 21 день и были разделены по предшествующей терапии на платиносодержащие режимы (n=44) и неплатиносодержащие (n=35). Все пациенты получали премедикацию дексаметазоном раз в 12 часов, начиная за 24 часа до начала лечения с последующими четырьмя приемами после лечения. Во время проведения данного исследования назначение фолиевой кислоты и витамина В12 рутинно не применялось. В таблице 1 представлены результаты данного исследования. Частота ответа составила 8,9% Частота ответа была выше в группе пациентов, не получавших препараты платины (14,3% по сравнению с 4,5%), однако медиана выживаемости в этой группе составила всего 4 месяца по сравнению с 6,4 в группе с предшествующим лечением препаратами платины.

Из побочных явлений у 35% пациентов отмечалась нейтропения III-IV степени. Также было зарегистрировано 3 случая смерти от нейтропении, осложнившейся сепсисом. Пероральное профилактическое использование дексаметазона привело к снижению частоты появления сыпи III степени, которая было отмечена всего у 4 пациентов. Полученные положительные результаты II фазы инициировали дальнейшее проведение III фазы исследования по сравнению пеметрекседа и стандартного режима доцетаксела в качестве второй линии химиотерапии НМРЛ.

С марта 2001 года по февраль 2002 года Ханна и соавт. включили в регистрационное мультицентровое исследование по изучению пеметрекседа в качестве второй линии монотерапии НМРЛ 571 пациента, это на настоящий момент самое большое исследование III фазы (20). Пациенты получали пеметрексед 500 мг/м2 в/в или доцетаксел 75 мг/м2 в/в раз в 21 день. В группе пеметрекседа больным проводилась премедикация кортикостероидами и сопроводительная терапия фолиевой кислотой и витамином В12, в группе с доцетакселом только кортикостероиды. 90% пациентов ранее уже были пролечены препаратами платины, 28% получали таксаны. Задачей первичной оценки эффективности лечения была общая выживаемость, вторичной – различные виды токсичности, частота лечебного ответа, время до прогрессирования. Различий по эффективности в группах выявлено не было, данные представлены в таблице 2.

Медиана выживаемости составила 8,3 месяцев в группе пеметрекседа по сравнению с 7,9 месяцами в группе доцетаксела. Общий ответ составил 9,1% и 8,8% соответственно. Различий по уменьшению симптомов заболевания в двух группах также выявлено не было. Были выявлены статистически значимые преимущества по профилю токсичности при применении пеметрекседа. У пациентов, получавших доцетаксел, по сравнению с группой пеметрекседа, чаще отмечалась нейтропения III-IV степени (40,2% по сравнению с 5,3% р

Заключение

Таким образом, на сегодняшний день Алимта (пеметрексед) новый мультитаргетный антифолат, кардинально отличающийся по механизму действия от большинства цитостатических препаратов, применяющихся в лечении НМРЛ. Отсутствие перекрестной резистентности дает большие преимущества при комбинировании пеметрекседа с другими препаратами и применения его как в качестве первой линии лечения, так и в качестве второй линии химиотерапии. По данным рандомизированного исследования (Ханна и соавт.), Алимта и доцетаксел в стандартном 3-недельном режиме показали одинаковую эффективность, однако пациенты в группе с Алимтой показали более низкий профиль гематологической и негематологической токсичности и соответственно более высокие показатели качества жизни. Назначение перорально фолиевой кислоты ежедневно и витамина В12 внутримышечно 1 раз в 9 недель, вне зависимости от уровня витаминов в сыворотке крови, позволило исследователям адекватно оценить эффективность и профиль токсичности данного режима. По полученным данным в 2004 году пеметрексед был одобрен FDA в качестве монотерапии второй линии химиотерапии НМРЛ и может считаться общепринятым стандартом лечения данной группы пациентов.

Пеметрексед (Pemetrexed)

  • Применение вещества Пеметрексед
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Пеметрексед
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Пеметрексед
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Пеметрексед

Латинское название вещества Пеметрексед

Pemetrexedum (род. Pemetrexedi)

Химическое название

N-пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовая кислота

Брутто-формула

C20H21N5O6

Фармакологическая группа вещества Пеметрексед

  • Антиметаболиты

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
  • C45.0 Мезотелиома плевры
  • Код CAS

    137281-23-3

    Характеристика вещества Пеметрексед

    Противоопухолевое средство, антиметаболит.

    Пеметрексед динатрия гептагидрат — белое или почти белое вещество. Молекулярная масса 597,49.

    Фармакология

    Фармакологическое действие — противоопухолевое.

    Пеметрексед — антифолат, содержащий пирролопиримидиновое ядро, противоопухолевая активность обусловлена нарушением фолатзависимых метаболических процессов, существенных для клеточной репликации. В исследованиях in vitro показано, что пеметрексед ингибирует тимидилатсинтетазу (ТС), дигидрофолатредуктазу (ДГФР), глицинамид-рибонуклеотид-формил-трансферазу (ГАРФТ), являющиеся ключевыми фолатзависимыми ферментами для биосинтеза de novo тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед транспортируется в клетки как с помощью переносчика восстановленных фолатов, так и посредством мембранных фолатсвязывающих белковых транспортных систем. Попав в клетку, пеметрексед превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы накапливаются в клетках и являются ингибиторами ТС и ГАРФТ. Полиглутамация — процесс, зависимый от времени и концентрации, отмечается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в клетках нормальных тканей. У полиглутамированных метаболитов увеличивается внутриклеточное время полужизни, что приводит к пролонгации действия вещества в опухолевых клетках.

    Предклинические исследования показали, что пеметрексед ингибирует in vitro рост клеточных линий мезотелиомы (MSTO-211H, NCI-H2052). Исследования с клетками мезотелиомы линии MSTO-211H показали, что при комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

    Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

    Исследований канцерогенности пеметрекседа не проведено. Пеметрексед оказывал кластогенный эффект in vivo в микроядерном тесте у мышей, но не проявлял мутагенной активности в ряде тестов (тест Эймса, тест на клетках яичника китайского хомячка). В/в введение пеметрекседа в дозах 0,1 мг/кг/сут и выше (около 1/1666 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м2) самцам мышей приводило к снижению фертильности, гипоспермии и тестикулярной атрофии.

    Фармакокинетика

    Фармакокинетика пеметрекседа в виде однократной 10-минутной инфузии в диапазоне доз от 0,2 до 838 мг/м2 была оценена у 426 больных с различными сóлидными опухолями. Пеметрексед ограниченно метаболизируется в печени. Выводится преимущественно через почки, главным образом путем гломерулярной фильтрации и тубулярной секреции, 70–90% дозы — в неизмененном виде в первые 24 ч после введения. Общий системный клиренс пеметрекседа — 91,8 мл/мин, T1/2 — 3,5 ч у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина 90 мл/мин). При снижении функции почек клиренс уменьшается и экспозиция (AUC) увеличивается. Общая системная экспозиция пеметрекседа (AUC) и Cmax увеличиваются пропорционально дозе. Фармакокинетика пеметрекседа не изменяется при проведении многократных циклов. Объем распределения в равновесном состоянии — 16,1 л. Связывание с белками плазмы — примерно 81% (не зависит от степени нарушения функции почек).

    Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

    Фармакокинетика пеметрекседа была изучена в контролируемых исследованиях примерно у 400 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависели от пола и возраста (в диапазоне от 26 до 80 лет) пациентов.

    Детский возраст. Дети не были включены в клинические испытания.

    Нарушение функции печени. Исследований фармакокинетики пеметрекседа у пациентов с нарушением функции печени не проводили. Из клинических исследований были исключены пациенты с уровнем билирубина более чем в 1,5 раза превышающем верхнюю границу нормы (ВГН) , пациенты с уровнем печеночных трансаминаз более чем в 3 раза превышающем ВГН при отсутствии метастазов в печени. В исследования были включены пациенты с уровнем трансаминаз, составляющем 3–5 ВГН при наличии метастазов в печени. Есть данные о том, что повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) или общего билирубина не оказывает влияния на фармакокинетику пеметрекседа.

    Нарушение функции почек. Анализ фармакокинетики пеметрекседа был проведен у 127 пациентов со сниженной функцией почек. Плазменный клиренс пеметрекседа в присутствии цисплатина уменьшался в результате снижения функции почек, тогда как системная экспозиция увеличивалась. У пациентов с Cl креатинина 45, 50 и 80 мл/мин системная экспозиция (AUC) была выше на 65, 54 и 13% соответственно по сравнению с таковой у пациентов с Cl креатинина 100 мл/мин.

    Применение вещества Пеметрексед

    Злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с препаратами платины. Немелкоклеточный рак легкого (местно-распространенный или метастатический) в качестве терапии 2 линии.

    Противопоказания

    Гиперчувствительность.

    Ограничения к применению

    Нарушение функции почек (Cl креатинина <45 мл/мин), гипербилирубинемия (уровень билирубина более чем в 1,5 раза превышающий ВГН), повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза при отсутствии метастазов в печени или более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени (недостаточно данных для оценки эффективности и безопасности применения), детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Нет исследований применения пеметрекседа у беременных женщин. В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Пеметрексед может оказывать неблагоприятное воздействие на развитие плода при применении у беременных женщин.

    Категория действия на плод по FDA — D.

    Показана фетотоксичность и тератогенность пеметрекседа у мышей при в/в введении в дозах 0,2 мг/кг (0,6 мг/м2) или 5 мг/кг (15 мг/м2) в период с 6-го по 15-й день беременности. Пеметрексед вызывал уродства при развитии плода (неполная оссификация таранной кости и костей черепа) при 0,2 мг/кг (около 1/833 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м2) и волчья пасть при 5 мг/кг (около 1/33 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м2). Эмбриотоксичность характеризовалась повышением эмбриофетальных смертей и снижением величины приплода.

    Неизвестно, выделяется ли пеметрексед или его метаболиты с грудным молоком женщин. Однако с учетом того, что многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут вызывать серьезные побочные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим матерям рекомендуется прекратить вскармливание при лечении пеметрекседом.

    Побочные действия вещества Пеметрексед

    Побочные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры при терапии пеметрекседом/цисплатином при добавлении в терапию в качестве профилактической меры препаратов фолиевой кислоты и витамина В12, представлены в таблице 1. Причинная связь с приемом ЛС не установлена. В таблице представлены побочные эффекты, которые встречались по крайней мере у 5% пациентов, а также наблюдавшиеся с меньшей частотой, но рассматриваемые как важные (почечная недостаточность, инфекция). Наиболее частыми эффектами были гематологическая токсичность, лихорадка и инфекции, стоматит/фарингит, сыпь/десквамация.

    Таблица 1

    Побочные эффекты, отмеченные в клинических исследованиях пеметрекседа

    Показатели/побочные эффекты Все отмеченные побочные эффекты (% случаев)
    Пеметрексед/цисплатин (N=168)
    Любая степень тяжести 3 степень тяжести 4 степень тяжести
    Лабораторные
    Гематологические
    Нейтропения 58 19 5
    Лейкопения 55 14 2
    Анемия 33 5 1
    Тромбоцитопения 27 4 1
    Почечные
    Повышение креатинина 16 1 0
    Почечная недостаточность 2 0 1
    Клинические
    Конституциональные
    Усталость 80 17 0
    Лихорадка 17 0 0
    Другие общие симптомы 11 2 1
    Сердечно-сосудистые
    Тромбоз/эмболия 7 4 2
    Желудочно-кишечные
    Тошнота 84 11 1
    Рвота 58 10 1
    Запор 44 2 1
    Анорексия 35 2 0
    Стоматит/фарингит 28 2 1
    Диарея в отсутствии колостомы 26 4 0
    Обезвоживание 7 3 1
    Дисфагия/эзофагит/боль при глотании 6 1 0
    Легочные
    Диспноэ 66 10 1
    Боль
    Боль в груди 40 8 1
    Неврологические
    Нейропатия/чувствительность 17 0 0
    Лабильность настроения/депрессия 14 1 0
    Инфекции/фебрильная нейтропения
    Инфекции без нейтропении 11 1 1
    Инфекции с нейтропенией 3 и 4 степени 6 1 0
    Инфекции/фебрильная нейтропения 3 1 0
    Фебрильная нейтропения 1 1 0
    Иммунные
    Аллергические реакции/гиперчувствительность 2 0 0
    Дерматологические/кожа
    Сыпь/десквамация 22 1 0

    В таблице 2 представлены сравнительные данные частоты побочных эффектов (3 и 4 степени тяжести) у пациентов, получавших и не получавших фолиевую кислоту и цианокобаламин.

    Таблица 2

    Сравнительная частота тяжелых побочных эффектов, наблюдавшихся при проведении клинических испытаний

    Побочные эффекты Побочные эффекты 3-й и 4-й степени тяжести у пациентов, получавших пеметрексед/цисплатин на фоне фолиевой кислоты и цианокобаламина и без них (% пациентов)
    У пациентов на фоне фолиевой кислоты и цианокобаламина (N=168) У пациентов, не получавших препараты для профилактики токсичности (N=32)
    Нейтропения 24 38
    Тромбоцитопения 5 9
    Тошнота 12 31
    Рвота 11 34
    Анорексия 2 9
    Диарея в отсутствии колостомы 4 9
    Обезвоживание 4 9
    Лихорадка 0 6
    Фебрильная нейтропения 1 9
    Инфекция с нейтропенией 3-й и 4-й степени 1 6
    Усталость 17 25

    У пациентов старше 65 лет чаще наблюдались лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. У пациентов мужского пола чаще (24%), чем у женщин (16%) отмечалась сыпь.

    Взаимодействие

    Нефротоксичные ЛС и/или ЛС, выводящиеся путем почечной тубулярной секреции, могут снизить клиренс пеметрекседа. Результаты исследований in vitro показывают, что пеметрексед не вызывает клинически значимого ингибирования метаболизма ЛС, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 цитохромома P450. При одновременном приеме внутрь фолиевой кислоты или в/м введении цианокобаламина фармакокинетика пеметрекседа не изменяется. Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Пеметрексед не изменяет общий клиренс платины. Ацетилсалициловая кислота при приеме в низких или средних дозах (325 мг каждые 6 ч) не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Эффект больших доз ацетилсалициловой кислоты на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен.

    Ежедневный прием ибупрофена (400 мг 4 раза в день) снижает клиренс пеметрекседа примерно на 20% (и увеличивает AUC на 20%) у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Эффект бóльших доз ибупрофена на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ибупрофена и пеметрекседа при нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина — 45–79 мл/мин). Больным с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности не следует применять НПВС с коротким T1/2 в течение 2 дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение 2 дней после применения. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с длительным T1/2, все пациенты, принимающие НПВС, должны прервать лечение НПВС по крайней мере за 5 дней до, в день приема и в течение 2 дней после применения пеметрекседа. Если требуется совместное назначение НПВС, необходим строгий контроль за токсичностью, особенно в отношении миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

    Передозировка

    Имеется несколько случаев передозировки пеметрекседа. Симптомы: угнетение костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, кожная сыпь.

    Лечение: симптоматическое, в т.ч. немедленное применение кальция фолината (Лейковорина).

    Пути введения

    В/в.

    Меры предосторожности вещества Пеметрексед

    Пеметрексед должен назначаться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС.

    Режим премедикации

    Необходимость приема фолата и цианокобаламина. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В12 — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие суточную дозу фолиевой кислоты (350–1000 мкг, в среднем 400 мкг), необходимо принимать как минимум 5 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Также необходимо однократно ввести цианокобаламин в дозе 1000 мкг в/м в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения цианокобаламина в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа. В клинических исследованиях сообщалось о том, что при предварительном приеме фолиевой кислоты и витамина В12 отмечалась меньшая токсичность в целом, снижение гематологической токсичности 3/4 степени и негематологической токсичности, в т.ч. нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3/4 степени.

    Кортикостероиды. У пациентов, получавших лечение пеметрекседом и не применявших предварительно кортикостероиды, более часто отмечалась кожная сыпь. В клинических испытаниях показано, что назначение дексаметазона (или аналога) внутрь в дозе 4 мг 2 раза в сутки за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и в последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

    Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина ≥45 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. При клиренсе креатинина <45 мл/мин применение не рекомендуется ввиду недостаточности данных по использованию пеметрекседа у этой группы пациентов.

    Один пациент с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 19 мл/мин), который не получал фолиевую кислоту и цианокобаламин, умер из-за лекарственно-обусловленной токсичности после введения пеметрекседа.

    Супрессия костного мозга. Пеметрексед может вызывать угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией (см. «Побочные действия»). Миелосупрессия обычно является дозозависимой. Снижение дозы при повторных курсах следует проводить с учетом снижения абсолютного числа нейтрофилов, при подсчете числа тромбоцитов и анализе максимальной негематологической токсичности в предыдущем цикле (см. «Способ применения и дозы»).

    Лабораторный мониторинг. Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мм3, тромбоцитов — ≥100000 клеток/мм3. Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

    Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Название Значение Индекса Вышковского ®
    Алимта® 0.0083
    Пеметрексед 0.0009
    Пеметрексед-натив 0.0003
    Пеметрексед динатрия 0.0002
    Пеметрекседа динатрия гептагидрат 0.0001
    Веротрексед® 0
    ИСПОЛАТ® 0
    Пемджем® 0
    Пемелан® 0
    Пеметрексед-ТЛ 0
    ПЕМЕТРЕКСЕД Дж 0

    Рубрики: Статьи

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *