Мороктоког альфа (Moroctocog alfa)

  • Противопоказания
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Мороктоког альфа
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Мороктоког альфа
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия

Русское название

Мороктоког альфа

Латинское название вещества Мороктоког альфа

Moroctocogum alfa (род. Moroctocogi alfa)

Фармакологическая группа вещества Мороктоког альфа

  • Коагулянты (в т.ч. факторы свертывания крови), гемостатики

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • D66 Наследственный дефицит фактора VIII
  • R58 Кровотечение, не классифицированное в других рубриках
  • Характеристика вещества Мороктоког альфа

    Мороктоког альфа — гликопротеин, имеющий приблизительную молекулярную массу 170000 дальтон и состоящий из 1438 аминокислотных остатков.

    Фармакология

    Фармакологическое действие — гемостатическое.

    Фармакодинамика

    Мороктоког альфа — рекомбинантный фактор свертывания крови VIII с удаленным В-доменом. Функциональные характеристики мороктокога альфа сходны с таковыми эндогенного фактора свертывания крови VIII, активность которого значительно снижена у пациентов с гемофилией А, что требует проведения им заместительной терапии.

    После введения пациентам с гемофилией рекомбинантный фактор свертывания крови VIII связывается с фактором Виллебранда, имеющимся в крови пациентов. Заместительная терапия повышает активность фактора свертывания крови VIII в плазме крови, обеспечивая временную коррекцию его дефицита и геморрагического состояния.

    Рекомбинантный фактор свертывания крови VIII получают методом генной инженерии из клеток яичника китайского хомячка.

    Результаты исследований индукции иммунотолерантности были получены у пациентов с гемофилией А, в крови которых появлялись ингибиторы фактора свертывания крови VIII. В ходе исследования мороктокога альфа у ранее нелеченых пациентов были проанализированы данные индукции иммунотолерантности у 25 пациентов. У 20 пациентов было отмечено снижение титров ингибиторов до <0,6 единицы Бетесда, у 11 из 15 пациентов изначально были высокие титры ингибиторов (≥5 единиц Бетесда) и у 9 из 10 — низкие титры. Из 6 пациентов, у которых появились ингибиторы в низких титрах, но индукция иммунотолерантности не проводилась, у 5 было зафиксировано аналогичное уменьшение титров. Отдаленные результаты данного исследования не оценивались.

    Фармакокинетика

    В проведенных исследованиях было доказано, что с фармакокинетической точки зрения мороктоког альфа — рекомбинантный фактор свертывания крови VIII с В-удаленным доменом — эквивалентен плазменному фактору свертывания крови VIII и полноцепочечному рекомбинантному фактору свертывания крови VIII.

    В таблице ниже представлены фармакокинетические параметры мороктокога альфа, полученные в результате перекрестного исследования рекомбинантного фактора VIII с В-удаленным доменом и плазматического фактора свертываемости крови VIII при использовании метода хромогенного анализа у 18 пациентов, получавших лечение ранее.

    Таблица 1

    Фармакокинетические параметры, рассчитанные для мороктокога альфа у пациентов, ранее получавших терапию по поводу гемофилии А

    1AUCt — от 0 до последней концентрации, доступной для измерения.

    2K-value (восстановление фактора VIII) — повышение прокоагулянтной активности фактора свертывания крови VIII (FVIII:C) (МЕ/дл) после введения расчетной дозы мороктокога альфа (МЕ/кг), рассчитывается по формуле: пиковая концентрация фактора свертывания крови VIII (МЕ/дл) — исходная концентрация фактора свертывания крови VIII (МЕ/дл)/общая доза мороктокога альфа, введенного с инфузией (ME)/вес тела (кг).

    У пациентов, ранее не получавших лечение, фармакокинетические параметры мороктокога альфа также оценивались с помощью хромогенного анализа. У данных пациентов (n=59, средний возраст 10 лет ± 8,3 мес) среднее значение повышения активности фактора свертывания крови VIII на первой неделе лечения было (1,5±0,6) МЕ/дл на МЕ/кг (0,2–2,8 МЕ/дл на МЕ/кг), что было ниже по сравнению с результатами пациентов, ранее получавших лечение. Среднее значение повышения активности фактора свертывания крови VIII в данной группе пациентов составило (2,4±0,4) МЕ/дл на МЕ/кг (1,1–3,8 МЕ/дл на МЕ/кг). У пациентов, ранее не получавших лечение, среднее постепенное восстановление активности было стабильным в течение всего времени проведения исследования (5 визитов в течение двух лет) и варьировало от 1,5 до 1,8 МЕ/дл на МЕ/кг введенного мороктокога альфа. Популяционное фармакокинетическое моделирование с использованием результатов исследований, полученных у 44 пациентов, не получавших лечение ранее, позволило сделать вывод, что средний Т1/2 мороктокога альфа составил (8,0±2,2) ч.

    Применение вещества Мороктоког альфа

    Лечение и профилактика кровотечений у пациентов любого возраста, в т.ч новорожденных, с гемофилией А (врожденная недостаточность фактора свертывания крови VIII).

    Противопоказания

    Повышенная чувствительность к мороктокогу альфа, а также аллергическая реакция на белки хомячков в анамнезе.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Данные о применении мороктокога альфа у беременных или в период грудного вскармливания отсутствуют. В связи с этим мороктоког альфа следует назначать только при наличии строгих показаний.

    Побочные действия вещества Мороктоког альфа

    Частота развития побочных реакций была рассчитана 2 способами: путем использования в качестве знаменателя количества пациентов или использования в качестве знаменателя количества инфузий. Эти два расчета выполнялись следующим образом: расчет по пациентам — количество пациентов, у которых возникла данная побочная реакция/общее количество пациентов; расчет по инфузиям — общее количество случаев данной побочной реакции/общее количество инфузий.

    Частота развития побочных реакций по пациентам во всех исследованиях рассчитывалась на основании общего количества 655 пациентов, а частота развития побочных реакций по инфузиям во всех исследованиях рассчитывалась на основании общего числа 132015 инфузий. Частоту случаев побочной реакции ингибирование фактора VIII рассчитывали отдельно для ранее получавших и ранее не получавших лечение пациентов с использованием в качестве знаменателя их количество.

    Частота развития побочных реакций из расчета на количество пациентов: очень часто (≥10%); часто (≥1%); нечасто (≥0,1%, <1%).

    Со стороны иммунной системы: нечасто — анафилактическая реакция.

    Со стороны сердца: нечасто — стенокардия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

    Лабораторные и инструментальные данные: часто — увеличение антител к белкам из яичников китайских хомячков, увеличение антител к фактору свертывания крови VIII, повышение активности АСТ, АЛТ; нечасто — повышение активности КФК, повышение концентрации билирубина.

    Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение; нечасто — периферическая нейропатия, изменение вкусового восприятия, сонливость.

    Со стороны питания и обмена веществ: часто — снижение аппетита.

    Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия; часто — миалгия.

    Со стороны сосудов: часто — кровотечение или гематома; нечасто — тромбофлебит, снижение АД, приливы.

    Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; нечасто — одышка.

    Со стороны ЖКТ: часто — диарея, рвота, боль в животе, тошнота.

    Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожные высыпания, кожный зуд, крапивница; нечасто — гипергидроз.

    Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — лихорадка; часто — озноб, осложнение со стороны сосудистого доступа; нечасто — астения, реакция в месте инъекции, боль в месте инъекции, воспаление в месте инъекции.

    Со стороны крови и лимфатической системы: продукция ингибиторов фактора свертывания крови VIII у пациентов, ранее не получавших факторы свертывания крови; часто — продукция ингибиторов фактора свертывания крови VIII у пациентов, ранее получавших факторы свертывания крови.

    Частота побочных реакций из расчета на количество инфузий: очень часто (≥10%); часто (≥1%); редко (≥0,01; <0,1%); очень редко (<0,01%).

    Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактическая реакция.

    Со стороны сердца: очень редко — стенокардия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

    Лабораторные и инструментальные данные: редко — увеличение уровня антител к белкам из яичников китайских хомячков, увеличение уровня антител к фактору свертывания крови VIII; очень редко — повышение активности АСТ, АЛТ, КФК, концентрации билирубина.

    Со стороны нервной системы: редко — головная боль, головокружение; очень редко — периферическая нейропатия, изменение вкусового восприятия, сонливость.

    Со стороны питания и обмена веществ: очень редко — снижение аппетита.

    Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — артралгия; очень редко — миалгия.

    Со стороны сосудов: редко — кровотечение или гематома; очень редко — тромбофлебит, снижение АД, приливы.

    Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — кашель; очень редко — одышка.

    Со стороны ЖКТ: редко — диарея, рвота, боль в животе, тошнота.

    Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — кожные высыпания; очень редко — гипергидроз, кожный зуд, крапивница.

    Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко — лихорадка, озноб, осложнение со стороны сосудистого доступа; очень редко — астения, реакция в месте инъекции, боль в месте инъекции, воспаление в месте инъекции.

    Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — продукция ингибиторов фактора свертывания крови VIII у пациентов, ранее не получавших факторы свертывания крови; часто — продукция ингибиторов фактора свертывания крови VIII у пациентов, ранее получавших факторы свертывания крови.

    Были зарегистрированы следующие нежелательные явления при применении у детей: 1 эпизод — развитие кисты у ребенка 11 лет и 1 эпизод — спутанность сознания у ребенка 13 лет, которые возможно были связаны с лечением мороктокогом альфа.

    Безопасность мороктокога альфа оценивалась у детей и подростков, ранее получавших лечение (n=18, возраст 12–16 лет и n=49, возраст 7–16 лет). Хотя число участников исследования было ограничено, была отмечена тенденция к более высокой частоте развития нежелательных явлений у детей в возрасте от 7 до 16 лет по сравнению со взрослыми. Клинические исследования применения мороктокога альфа у детей младше 6 лет в настоящее время только проводятся. Гиперчувствительность или аллергические реакции (проявлениями которых могут являться ангионевротический отек, ощущения жжения и стягивания в месте инъекции, озноб, гиперемия, генерализованная крапивница, головная боль, крапивница, снижение АД, заторможенность, тошнота, беспокойство, тахикардия, ощущение сдавления в грудной клетке, ощущение покалывания, рвота, свистящее дыхание) отмечались на фоне терапии мороктокогом альфа нечасто. В некоторых случаях они могут прогрессировать до развития тяжелой анафилаксии, в т.ч. шока. Клинические данные о безопасности применения мороктокога альфа у детей, ранее не получавших лечение, отсутствуют.

    Были получены сообщения также о следующих нежелательных явлениях, развившихся на фоне терапии мороктокогом альфа: парестезия, утомляемость, снижение четкости зрения, акне, гастрит, гастроэнтерит и боли.

    Существует вероятность появления нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свертывания крови VIII при лечении пациентов с гемофилией А. Как и при использовании любых ЛС, содержащих фактор свертывания крови VIII, следует проводить мониторинг появления ингибиторов, которые титруются в единицах Бетесда и исследуются с помощью анализа Бетесда в модификации Nijmegen.

    Если у пациента отмечается появление ингибиторов, то это состояние само по себе может проявляться как недостаточный клинический ответ на введение мороктокога альфа. В таких случаях рекомендуется связаться со специализированным центром по лечению гемофилии.

    В клиническом исследовании у 94 пациентов, ранее получавших лечение, были выявлены два бессимптомных, транзиторных случая появления ингибиторов в низких титрах, медиана экспозиции составила 76 дней (диапазон дней экспозиции (ДЭ) 1–92 дня), что соответствует 2,2% случаев у 89 пациентов со сроком экспозиции не менее 50 ДЭ. В другом исследовании с общим количеством пациентов 110 были зафиксированы один случай появления ингибиторов de novo и два случая повторного появления ингибиторов (все случаи были с низкими титрами). Медиана экспозиции составила 58 дней (ДЭ 5–140 дней), и у 98 пациентов время экспозиции составило как минимум 50 дней. 98 пациентов из 110 продолжали получать лечение во втором исследовании с последующим увеличением медианы времени экспозиции до 169 дней (ДЭ 9–425 дней), в ходе которого наблюдался еще один случай появления ингибиторов в низком титре de novo.

    У 30 пациентов с гемофилией A (фактор свертывания крови VIII: С ≤2%), получавших лечение ранее, при выполнении больших хирургических операций был отмечен один случай появления ингибиторов.

    Также имели место сообщения о случаях появления ингибиторов в высоких титрах у пациентов, получавших лечение ранее в постмаркетинговом исследовании.

    У 32 пациентов из 101 (32%), ранее не получавших лечения (фактор свертывания крови VIII: C <2%) появились ингибиторы. Из 62 пациентов с фактором свертывания крови VIII: C <1% у 19 (31%) появились ингибиторы. Из 32 случаев появления ингибиторов в полной когорте пациентов (n=101) у 16 (16%) пациентов имели место высокие тигры ингибиторов (≥5 единиц Бетесда), а 16 пациентов (16%) имели низкие титры ингибиторов (<5 единиц Бетесда). Медиана дней экспозиции до развития ингибиторов у этих 32 пациентов составила 12 (диапазон от 3 до 49 дней). Из 16 пациентов с высокими титрами ингибиторов 15 получали индукцию иммунотолерантности. Из 16 пациентов с низкими титрами ингибиторов индукция иммунотолерантности была начата у 10 пациентов.

    Взаимодействие

    Исследования взаимодействия не проводили.

    Передозировка

    Случаи передозировки не описаны.

    Пути введения

    В/в.

    Меры предосторожности вещества Мороктоког альфа

    Реакции гиперчувствительности

    Как и при в/в введении любых ЛС, содержащих белки, при применении мороктокога альфа возможно развитие реакций гиперчувствительности. В мороктокоге альфа в виде лиофилизата могут присутствовать следовые количества белков хомячков. В очень редких случаях отмечалось образование антител к данным белкам, что, однако, не сопровождалось клиническими проявлениями. Пациенты должны быть проинформированы о ранних клинических признаках реакций гиперчувствительности (в т.ч. появление генерализованной крапивницы, ощущение сдавления в грудной клетке, свистящее дыхание, снижение АД) и анафилаксии. При развитии любых аллергических или анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить или приостановить введение мороктокога альфа (определяется состоянием пациента) и начать соответствующее лечение. При развитии анафилактического шока необходимо начать соответствующую действующим медицинским стандартам терапию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости прекратить применение мороктокога альфа и немедленно обратиться к лечащему врачу или в службу неотложной медицинской помощи при появлении указанных симптомов, в зависимости от вида и степени тяжести реакции.

    Образование нейтрализующих антител

    Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свертывания крови VIII является известным осложнением терапии гемофилии А. Клинически это может проявляться в виде недостаточного ответа на терапию. В случае если ожидаемого уровеня активности фактора свертывания крови VIII не удается достичь или кровотечение не поддается контролю при применении обычных доз мороктокога альфа, необходимо провести обследование на наличие ингибиторов. Эти ингибиторы обычно представляют собой IgG к фактору свертывания крови VIII, титр которых выражается в единицах Бетесда на 1 мл плазмы крови и определяется с использованием теста Бетесда в модификации Nijmegen. Как и при применении других ЛС, содержащих фактор свертывания крови VIII, пациентов необходимо обследовать на наличие ингибиторов с помощью указанного теста. Риск выработки ингибиторов коррелирует со степенью экспозиции фактору свертывания крови VIII и максимален в течение первых 20 дней экспозиции. В редких случаях выработка ингибиторов может происходить после первых 100 дней экспозиции. Установлено, что у пациентов, у которых концентрация ингибиторов превышает 10 единиц Бетесда, терапия фактором свертывания крови VIII может быть неэффективной. В этом случае следует рассмотреть вопрос об использовании других методов терапии. Лечение таких пациентов должно производиться врачами, имеющими опыт ведения больных гемофилией.

    Образование ингибиторов отмечалось на фоне терапии фактором свертывания крови VIII, в т.ч. октокогом альфа, у пациентов, ранее получавших ЛС, содержащие факторы свертывания крови. После перевода пациентов с одного ЛС, содержащего рекомбинантный фактор свертывания крови VIII, на другой отмечались случаи рецидивов продукции ингибиторов (в низком титре) у пациентов, суммарная длительность экспозиции которых составляла более 100 дней, имевших в анамнезе случаи образования ингибиторов. Поэтому необходим тщательный мониторинг продукции ингибиторов у пациентов, получающих ЛС, содержащих рекомбинантный фактор свертывания крови VIII, предусматривающий проведение соответствующих клинических и лабораторных исследований. В таких случаях рекомендуется направить пациента в специализированный центр по лечению гемофилии.

    В постмаркетинговых исследованиях мороктокога альфа отмечались случаи отсутствия эффекта, преимущественно у пациентов, получавших его с профилактической целью, что проявлялось в виде гемартрозов (как во впервые пораженные суставы, так и в суставы, в которых кровоизлияния отмечались ранее) или появления у пациента субъективных ощущений нового кровотечения. Для достижения адекватного ответа на терапию мороктокогом альфа у всех пациентов важно проводить индивидуальное титрование дозы и мониторинг активности фактора свертывания крови VIII.

    Катетерассоииированные инфекционные и тромботические осложнения

    Возможны катетерассоциированные инфекционные и тромботические осложнения, в т.ч. местные воспалительные реакции и бактериемия у пациентов с установленным центральным венозным катетером.

    Пациенты пожилого возраста

    Исследований применения мороктокога альфа у пациентов пожилого возраста не проводилось. Дозу у данной категории пациентов следует подбирать индивидуально.

    Гемофилия А

    Пациентам с гемофилией А целесообразно иметь достаточный запас мороктокога альфа, соответствующий получаемому ими режиму терапии во время поездок. Кроме того, перед поездкой пациентам рекомендуется проконсультироваться с врачом.

    Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться техникой. Исследования влияния мороктокога альфа на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, не проводились. Однако учитывая возможность развития во время терапии головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных действий.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Название Значение Индекса Вышковского ®
    Рефакто АФ 0.0016
    Октофактор 0.0015
    Мороктоког альфа 0

    Инструкция по применению Октофактор лиофилизат для инъекций 1000МЕ

    Препарат вводится внутривенно струйно медленно в течение 5-10 минут после разведения лиофилизата прилагаемым растворителем. Доза фактора свёртывания крови VIII измеряется в международных единицах (ME). 1 ME активности фактора свертывания VIII эквивалентна количеству фактора свертывания VIII в 1 мл плазмы крови здорового человека. Активность фактора свёртывания VIII в плазме крови выражается в процентах (относительно нормальных значений плазмы крови человека) или в ME на единицу объёма (МЕ/дл). Расчёт дозы фактора свёртывания крови VIII основывается на эмпирически полученных данных о том, что 1 ME фактора VIII/кг массы тела повышает активность данного фактора в плазме крови в среднем на 2 МЕ/дл, что составляет приблизительно 2% от нормальной активности. Вследствие различия степени восстановления активности in vivo и периода полувыведения препарата, возможны индивидуальные особенности реакции пациентов на лечение рекомбинантный фактором свертывания крови VIII. Во время заместительной терапии препаратом, а также обширных оперативных вмешательствах необходимо контролировать активность фактора свёртывания VIII в плазме крови лабораторными методами. Применение у пациентов с заболеваниями печени и почек Необходимость изменения дозы у пациентов с заболеваниями печени и почек в клинических исследованиях препарата не изучалась. Применение в педиатрии. Опыт применения препарата у пациентов младше 18 лет отсутствует. Применение при беременности и в период лактации. Исследования на животных влияния фактора свертывания VIII на репродуктивную систему не проводились. Учитывая редкость возникновения гемофилии А у женщин, данные о применении препаратов фактора свертывания крови VIII при беременности и в период лактации отсутствуют. В связи с этим следует применять препарат только при наличии строгих показаний. Правила приготовления раствора для инъекции. 1. Тщательно вымойте руки перед проведением следующих процедур. Выполняйте правила асептики в процессе приготовления и введения раствора. 2. Используйте открытые компоненты комплекта по возможности быстро, чтобы сократить до минимума время их контакта с атмосферным воздухом. 3. Нагрейте флаконы с препаратом и растворителем, например, подержав их у себя в руках (не допускается нагревание препарата выше 37 С). 4. Поставьте оба флакона на чистую ровную поверхность 5. Снимите защитный пластиковый колпачок с каждого флакона. 6. Обработайте резиновые пробки флаконов салфеткой спиртовой. Дайте им высохнуть перед использованием. Не прикасайтесь руками к обработанным поверхностям. 7. Откройте блистерную упаковку шприца, отогнув до середины бумажное покрытие. 8. Откройте блистерную упаковку иглы, отогнув до середины бумажное покрытие. 9. Наденьте иглу на шприц, не снимая защитного колпачка. Следите за тем, чтобы кончик шприца не соприкасался с рукой или другими предметами. 10. Снимите защитный колпачок с иглы. 11. Введите иглу вертикально вниз в центр резиновой пробки флакона с растворителем, переверните флакон вверх дном и наберите в шприц 4 мл растворителя. 12. Откройте блистерную упаковку второй иглы, отогнув до середины бумажное покрытие. 13. Удалите наполненный шприц из иглы, оставив её в пробке флакона с остатком растворителя. 14. Наденьте вторую иглу на шприц с растворителем, не снимая защитного колпачка. Следите за тем, чтобы кончик шприца не соприкасался с рукой или другими предметами. Снимите защитный колпачок с иглы. 15. Введите иглу в резиновую пробку флакона с препаратом, направляя её к боковой стенке. Медленно нажимая на стержень поршня, введите 4 мл растворителя по стенке флакона, избегая пенообразования и соприкосновения иглы с раствором препарата. Эффект «вспенивания» появляется, если растворитель попадает непосредственно на лиофилизат. 16. Осторожно покачивайте флакон, пока всё вещество не растворится. Не встряхивайте флакон. Убедитесь в том, что порошок полностью растворился. При наличии любых включений или мутности раствор использовать нельзя. 17. Держа флакон в слегка наклоненном положении, выберите из него весь раствор в шприц, медленно и плавно оттягивая поршень. Убедитесь в том, что весь приготовленный раствор перешёл в шприц. Удалите воздух из шприца. Отложите пустой флакон со вставленным в пробку шприцем до следующей манипуляции. 18. Откройте блистерную упаковку катетера для периферических вен. 19. Откройте блистерную упаковку фильтра инъекционного, отогнув до середины бумажное покрытие. 20. Не меняя положения поршня, удалите шприц из иглы, оставив её в пробке пустого флакона. Наденьте фильтр инъекционный (открытым концом) на шприц после удаления блистерной упаковки. Следите за тем, чтобы фильтр инъекционный не соприкасался с посторонними предметами. 21. Снимите защитную заглушку с трубки катетера. Присоедините свободный конец фильтра инъекционного к трубке катетера, провернув фильтр по часовой стрелке до упора. Убедитесь в плотности соединения. 22. Откройте упаковку пластыря фиксирующего и салфетки сорбционной, обработайте место инъекции прилагаемой салфеткой спиртовой. 23. Снимите защитный колпачок с иглы катетера. Удалите воздух из присоединенной системы для внутривенного введения и введите раствор внутривенно струйно медленно (в течение 2-5 минут), предварительно закрепив иглу катетера на коже фиксирующим пластырем. 24. После окончания внутривенной инъекции осторожно удалите иглу, приложив к месту инъекции салфетку сорбционную. 25. Обеспечьте безопасное уничтожение всех использованных материалов. Если необходимо ввести более одной дозы, аналогичным образом приготовьте раствор в другом флаконе препарата, используя прилагаемый растворитель, а затем соедините растворы в шприце большего объема (не прилагается) и введите препарат в обычном порядке. Рекомендуется использовать приготовленный раствор сразу после разведения или в течение 3 ч. Неиспользованный за это время раствор не должен применяться, он подлежит утилизации.

    Рубрики: Статьи

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *