• русский
  • қазақша

Торговое название

Стазекс®

Международное непатентованное название

Клопидогрел

Лекарственная форма

Таблетки покрытые оболочкой 75 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество — клопидогреля гидросульфат — 97,875 мг (молярный эквивалент 75 мг клопидогреля основания),

вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолят, магния стеарат, кремния диоксид, тальк.

оболочка:Opadry II pink (поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, титана диоксид Е171, железа(III) оксид желтый Е172, железа(III) оксид красный Е172, тальк.

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянты. Ингибитор агрегации тромбоцитов

Код ATС В01АС04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После приема внутрь клопидогрел быстро абсорбируется из ЖКТ. Быстро биотрансформируется в печени. Его основной метаболит, составляя около 85% циркулирующего в плазме, неактивен. Его активный метаболит образуется путем окисления клопидогреля в 2-оксо-клопидогрел и последующего гидролиза. Этот активный метаболит в плазме не обнаруживается.

Фармакодинамика

Ингибитор агрегации тромбоцитов. Клопидогрел селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами на тромбоците и активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ.

Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ.

Клопидогрел необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцита. Следовательно, тромбоциты, вступившие с ним во взаимодействие, невосприимчивы к стимуляции АДФ в течение всего срока их жизни, и нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

С первого дня применения препарата отмечается значительное торможение агрегации тромбоцитов. Торможение агрегации тромбоцитов усиливается и стабильное состояние достигается через 3-7 дней. При этом средний уровень подавления агрегации тромбоцитов при применении суточной дозы 75 мг составляет 40-60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Препарат оказывает коронарорасширяющее действие. При наличии атеросклеротического поражения сосуда препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации процесса (сосуды головного мозга, сердца или периферические).

Показания к применению

Профилактика ишемических нарушений у больных с выраженным атеросклерозом, в т.ч.:

— после перенесенного инфаркта миокарда, ишемического инсульта или заболевания периферических артерий

— при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Способ применения и дозы

Взрослым и пожилым пациентам назначают 75 мг 1 раз/сут независимо от приема пищи.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) лечение следует начинать с назначения однократной нагрузочной дозы 300 мг (4 таб.), а затем продолжать применение препарата в дозе 75 мг (1 таб.) 1 раз/сут (с одновременным назначением ацетилсалициловой кислоты).

Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в больших дозах связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза должна быть не выше 100 мг.

Лечение следует начинать в сроки от нескольких дней до 35 дней после перенесенного инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 мес — после ишемического инсульта.

Побочные действия

Часто

  • гематома

  • носовое кровотечение

  • желудочно-кишечное кровотечение, понос, боль в животе, диспепсия

  • ушибы

  • кровотечение на месте пункции

Иногда

  • тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия

  • внутричерепное кровотечение (сообщалось о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение

  • кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное)

  • язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм

  • сыпь, зуд, кровотечение в кожу (пурпура)

  • гематурия

  • удлинение времени кровотечения и снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов при обследовании

Редко

  • нейтропения, в том числе тяжёлая нейтропения

  • вертиго

  • ретроперитонеальное кровотечение

Очень редко

  • тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия

  • сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции

  • галлюцинации, спутанность сознания

  • нарушения вкусовых ощущений

  • тяжёлое кровотечение из операционной раны, васкулит, гипотензия

  • кровотечения дыхательного тракта (кровохаркание, лёгочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит

  • желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным исходом, панкреатит, колит (в т.ч. язвенный и лимфоцитарный колит), стоматит

  • острая печёночная недостаточность, гепатит, патологические показатели функционального теста печени

  • буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивене-Джонсона, многоформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай

  • скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия

  • гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови

  • лихорадка

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к компонентам препарата

  • печеночная недостаточность тяжелой степени

  • острое кровотечение, при пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии

  • гиперфибринолиз

  • язвенные болезни желудочно- двенадцатиперстной кишки в фазе обострения

  • неспецифичный язвенный колит

  • туберкулез

  • легочный рак

  • беременность и лактация

  • детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);

С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях печени и почек (в т.ч. умеренная печеночная и/или почечная недостаточность), травмах, перед операциями.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении с гепарином, клопидогрел не изменяет ни общей потребности в гепарине, ни действия гепарина на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не изменяет ингибирующего действия клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Однако безопасность такой комбинации до настоящего времени не установлена, и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Безопасность комбинации клопидогреля с фибринолитическими веществами до настоящего времени не установлена, и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Совместное применение клопидогреля с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить кровотечение.

Назначение НПВС совместно с Стазексом® требует осторожности.

Не отмечено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля совместно с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, циметидином, эстрогенами, дигоксином, теофиллином, фенитоином, толбутамидом, антацидными средствами.

Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа совместно с клопидогрелем требует осторожности.

Анализ крови должен быть проведен в течении первой недели в случае комбинирования клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой, нестероидными противовоспалительными препаратами, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или фибринолитиками, а также у больных подверженных повышенному риску кровотечения, связанному с травмой, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями.

Оральные антикоагулянты совместно с клопидогрелем не рекомендуется принимать, так как обе могут усилить кровотечение.

Клопидогрел усиливает воздействие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном.

Ингибиторы протоновой помпы возможно взаимодействуют с клопидогрелем, поэтому следует избегать одновременного применения с ингибиторами протоновой помпы.

Особые указания

В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных эффектов, в случае появления в ходе лечения указывающих на это клинических симптомов, необходимо немедленно провести анализ крови (количество тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов и т.д.) и функциональной активности печени.

При планируемых хирургических вмешательствах курс лечения клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Препарат должен применяться с осторожностью у больных с риском кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных).

Больных следует предупредить о том, что они должны сообщать врачу о каждом случае кровотечения.

Больным с острым инфарктом миокарда (с патологическим зубцом Q) и с ишемическим инсультам, лечение клопидогрелем не следует начинать в течение первых нескольких дней после инфаркта.

Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего эффекта клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Безопасность длительного одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля еще не установлена.

Препарат содержит лактозу. Больным с редкими наследсвенными нарушениями непереносимости галактозы, с дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, этот препарат принимать нельзя.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не установлено влияние приема препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Передозировка

При применении завышенных доз препарата, у пациентов отмечается увеличение времени кровотечения.

Лечение: переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота не существует.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1 контурной упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре от 10 до 250C.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Препарат нельзя использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

«GM Pharmaceuticals Ltd.», PSP group, Грузия

Владелец регистрационного удостоверения

Листаб 75

Инструкция по применению Листаб 75

  • Состав
  • Показания к применению
  • Противопоказания к применению
  • Рекомендации по применению
  • Фармакологическое действие
  • Побочные действия
  • Особые указания
  • Передозировка
  • Лекарственное взаимодействие
  • Условия хранения
  • Условия отпуска

Действующее вещество: клопидогрела гидросульфат98 мг (эквивалентно 75 мг клопидогрела);

Вспомогательные вещества: маннитол — 48 мг; МКЦ — 52,48 мг; гипролоза — 16,8 мг; кроскармеллоза натрия — 7,2 мг; кремния диоксид — 0,72 мг; тальк — 4,8 мг; стеариновая кислота — 12 мг;

Показания к применению Листаб 75

Предотвращение атеротромботических осложнений у пациентов со следующими состояниями и заболеваниями:

  • инфаркт миокарда (с давностью от нескольких до 35 дней), ишемический инсульт (с давностью от 7 дней до 6 мес), диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий;
  • острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой — АСК);
  • острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с АСК).

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательная аритмия):

  • фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) у пациентов, которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с АСК).

Противопоказания к применению Листаб 75

  • гиперчувствительность к какому-либо компоненту препарата;
  • тяжелая печеночная недостаточность;
  • острое кровотечение (например при пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии);
  • беременность;
  • период лактации;
  • возраст до 18 лет (безопасность применения не установлена).

С осторожностью: заболевания печени и почек (умеренная печеночная и/или почечная недостаточность); патологические состояния, повышающие риск развития кровотечения, в т.ч. при травмах и операциях; одновременный прием НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-2), в т.ч. АСК, гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа.

Рекомендации по применению

Внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий: Листаб® 75 назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q): лечение препаратом Листаб® 75 следует начать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжить в дозе 75 мг 1 раз в сутки (в сочетании с АСК в дозах 75–325 мг в сутки). Поскольку применение АСК в более высоких дозах связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК, не превышает 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 мес, а максимальный благоприятный эффект наблюдался к 3-му мес лечения.

Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST): Листаб® 75 назначают однократно в дозе 75 мг 1 раз в сутки с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с АСК и тромболитиками или без сочетания с тромболитиками. У пациентов старше 75 лет лечение препаратом следует начинать без приема нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение по крайней мере 4 нед. Эффективность применения комбинации клопидогрела и АСК при этом показании свыше 4 нед не изучалась.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия): Листаб® 75 назначают 1 раз в сутки в дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом следует начать и затем продолжить прием АСК (75–100 мг в сутки).

Пропуск приема очередной дозы

Если прошло менее 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем и следующие дозы принимать в обычное время. Если прошло более 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу).

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени. С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях печени (в т.ч. при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения). Противопоказано применение при печеночной недостаточности тяжелой степени.

Нарушение функции почек. С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях почек (в т.ч. при почечной недостаточности умеренной степени).

Пожилые пациенты. У пациентов старше 75 лет лечение препаратом Листаб® 75 следует начинать без приема нагрузочной дозы.

Дети. Применение препарата противопоказано у детей до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлена).

Фармакологическое действие

Листаб 75 — антиагрегантное.

Фармакодинамика

Ингибитор агрегации тромбоцитов. Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с Р2Y12-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Вследствие того, что образование активного метаболита происходит при участии изоферментов системы Р450, некоторые из которых отличаются полиморфизмом или ингибируются другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов. При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

Фармакокинетика

Всасывание

При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро абсорбируется.

После приема внутрь в разовой дозе 75 мг среднее значение Cmax неизмененного клопидогрела в плазме крови достигается примерно через 45 мин и составляет примерно 2,2–2,5 нг/мл. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой, его абсорбция составляет примерно 50%.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98 и 94% соответственно). Данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), второй — через изоферменты системы цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита — тиольного производного клопидогрела. In vitro метаболизм по этому пути осуществляется при участии изоферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.

Cmax активного метаболита клопидогрела после приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает Cmax после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. При этом при приеме 300 мг клопидогрела Cmax достигается в течение приблизительно 30–60 мин.

Выведение

В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется с мочой и приблизительно 46% — с калом. После однократного приема внутрь в дозе в 75 мг T1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После приема внутрь в однократной дозе и повторных дозах T1/2 основного циркулирующего неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел.

Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изоферментаCYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели геновCYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной рас (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов с низкой активностью изоферментаCYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы — 2%, негроидной расы — 4% и монголоидной расы — 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19существуют соответствующие тесты.

Сниженный СYP2С19-опосредованный метаболизм у промежуточных и низких метаболизаторов приводит к уменьшению Cmax в плазме и AUC активного метаболита на 30–50% после нагрузочных доз 300 или 600 мг и поддерживающей дозы 75 мг. В результате меньшей экспозиции активного метаболита наблюдается менее выраженное подавление активности тромбоцитов или более выраженная остаточная активность тромбоцитов.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

Пожилые пациенты. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не были получены различия по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы для лиц пожилого возраста.

Дети. Данные отсутствуют.

Нарушение функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым поражением почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.

Нарушение функции печени. После ежедневного, в течение 10 дней, приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Этническая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются очень небольшие литературные данные о представителях монголоидной расы, что не позволяет оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19на клинический исход событий.

Побочные действия Листаб 75

Со стороны крови и органов кроветворения: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения и эозинофилия; очень редко — случаи серьезных кровотечений, главным образом в подкожно-жировую клетчатку, мышцы и суставы, глазных кровоизлияний (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза), носовых кровотечений, кровотечения из органов дыхания, послеоперационной раны, случаи кровотечений с летальным исходом (в основном внутричерепные, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные); очень редко — агранулоцитоз, апластическая анемия/панцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП).

Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактоидные реакции (в т.ч.ангионевротический отек, крапивница), макулопапулезная или эритематозная сыпь, сывороточная болезнь, буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема).

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение, парестезии; редко — вертиго; очень редко — спутанность сознания, галлюцинации, изменение вкусовых ощущений.

Со стороны ССС: очень редко — васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень редко — бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, абдоминальные боли, диспепсия; нечасто — язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запоры, метеоризм; очень редко — панкреатит, колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный), стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит (неинфекционный).

Со стороны кожных покровов: очень редко — экзема и плоский лишай.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко — артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто — гематурия; очень редко — гломерулонефрит.

Лабораторные показатели: нечасто — удлинение времени кровотечения; очень редко — повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение концентрации сывороточного креатинина.

Прочие: очень редко — лихорадка.

Кровотечения и гематологические нарушения

Из-за риска кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, следует сразу же произвести общий анализ крови и/или провести другие соответствующие анализы. Так же как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует применять с осторожностью у больных, которые могут быть подвержены риску усиленного кровотечения, связанному с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, а также находящихся на лечении АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa или НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2. Необходимо тщательно контролировать больных на наличие любых признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, т.к. это может усилить кровотечение.

Если больному предстоит перенести элективное хирургическое вмешательство, и антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, прием клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Перед любой запланированной операцией и приемом любого нового лекарственного препарата больные должны предупреждать терапевтов и стоматологов о том, что они принимают клопидогрел.

Клопидогрел продлевает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с патологическими изменениями, предрасполагающими к кровотечению (особенно желудочно-кишечному и внутриглазному).

Больных следует проинформировать, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, и что им следует поставить в известность своего лечащего врача, если у них возникнет непредусмотренное (по локализации или продолжительности) кровотечение.

ТТП

Очень редко после применения клопидогрела, а иногда и после непродолжительной экспозиции отмечались случаи ТТП. Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сопровождении неврологических изменений, дисфункции почек или лихорадки. ТТП является угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Острый ишемический инсульт

Ввиду отсутствия данных, Листаб® 75 не может быть рекомендован в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых поражениях печени следует учитывать риск развития геморрагическою диатеза.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Листаб®75 не оказывает существенное влияние на способность управлять автотранспортом или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Симптомы: при однократном приеме внутрь дозы 1050 мг клопидогрела (14 табл. по 75 мг) не были отмечены никакие нежелательные явления и необходимость в применении специальных терапевтических мер. При однократном приеме внутрь дозы 600 мг клопидогрела (8 табл. по 75 мг) здоровыми добровольцами побочные явления не отмечены. Увеличение времени кровотечения соответствовало величине, зарегистрированной после приема терапевтической дозы (75 мг в сутки).

Лечение: при необходимости быстрой коррекции увеличенного времени кровотечения рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Специфический антидот препарата неизвестен.

Лекарственное взаимодействие

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, т.к. данная комбинация может усилить кровотечение. Несмотря на то что прием 75 мг в сутки клопидогрела не изменял фармакокинетику S-варфарина иМНО у больных, длительно принимавших терапию варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина повышает риск кровотечения из-за эффектов, которые оказывают на гемостаз оба препарата.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: клопидогрел следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно получают ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

АСК: не изменяет обусловленное клопидогрелом угнетение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, однако клопидогрел усиливает эффект АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее, одновременный прием АСК по 500 мг 2 раза в сутки на протяжении суток не вызывал существенное увеличение времени кровотечения, обусловленное приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведет к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов следует осуществлять с осторожностью. Тем не менее, клопидогрел и АСК назначались совместно вплоть до одного года.

Гепарин: клопидогрел не требовал изменения дозы гепарина или не влиял на эффект гепарина, оказываемый на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не влияло на угнетение агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелом. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведет к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов должно осуществляться с осторожностью.

Тромболитические препараты: безопасность совместного применения клопидогрела с фибринспецифическими и фибриннеспецифическими тромболитическими средствами и гепаринами была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК.

НПВС: совместное применение клопидогрела и напроксена увеличило скрытую кровопотерю изЖКТ. Однако вследствие отсутствия достаточных клинических исследований по взаимодействиям с другими НПВС в настоящее время неясно, характерен ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений для всех НПВС. Следовательно, одновременное применение НПВС (в т.ч.ингибиторы ЦОГ-2) и клопидогрела требует осторожности.

Другая одновременно проводимая терапия: поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2C19, то ожидается, что применение ЛС, подавляющих активность этого энзима, приведет к снижению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела. В качестве меры предосторожности следует отказаться от одновременного применения ЛС, которые подавляют CYP2C19.

К лекарственным препаратам, подавляющим CYP2C19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы: омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки, принимавшийся либо одновременно с клопидогрелом, либо с соблюдением 12-часового интервала между приемами двух лекарственных препаратов, снизил экспозицию активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающий доза). Снижение было связано с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) снижением подавления агрегации тромбоцитов. Ожидается, что эзомепразол, принимавшийся одновременно с клопидогрелом, также приведет к снижению экспозиции активного метаболита.

В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол. Менее выраженные снижения экспозиции метаболита наблюдались в случае пантопразола и лансопразола. Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза) во время лечения пантопразолом в дозе по 80 мг 1 раз в сутки. Это сопровождалось снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15 и 11% соответственно. Эти результаты означают, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом.

Доказательств того, что другие лекарственные препараты, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2C19) и антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела, нет.

Другие лекарственные препараты

Клинически важное фармакодинамическое взаимодействие не наблюдалось, когда клопидогрел применялся совместно с атенололом или нифедипином или с этими обоими веществами.

Одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказало существенное влияние на фармакодинамическую активность клопидогрела.

Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменилась при одновременном применении клопидогрела.

Антацидные средства не изменили степень абсорбции клопидогрела.

Фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью CYP2C9, можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°C. Срок годности: 3 года.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Листаб 75 (Listab 75)

Побочные эффекты Clopidogrel.

 Результаты клинических исследований.
 Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в тч более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сут, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в 5 больших клинических исследованиях — CAPR1E, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE А.
 Кровотечения и кровоизлияния.
 Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК. В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой — 1,4 и 1,6% соответственно.
 В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов. Принимавших клопидогрел. И у пациентов. Принимавших АСК. Составляла 2 и 2. 7% соответственно. В тч частота желудочно-кишечных кровотечений. Потребовавших госпитализации. — 0. 7 и 1. 1% соответственно.
 Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с АСК была выше (7,3 против 6,5%, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 и 0,4% соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом конъюнктивальных). Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4 и 0,5% соответственно).
 Сравнение комбинированной терапии клопидогрел + АСК и плацебо + АСК. В клиническом исследовании CURE у пациентов, получавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших (3,7 против 2,7%) и малых кровотечений (5,1 против 2,4%). В основном, источниками больших кровотечений являлись ЖКТ и места пункции артерий.
 Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов. Получавших клопидогрел + АСК. По сравнению с пациентами. Получавшими плацебо + АСК. Достоверно не различалась (2. 2 и 1. 8% соответственно). Частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0. 2% при обоих видах терапии).
 Частота возникновения больших кровотечений. Не угрожающих жизни. Была достоверно выше у пациентов. Получавших клопидогрел + АСК. По сравнению с пациентами. Получавшими плацебо + АСК (1. 6 и 1% соответственно). Но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0. 1% при обоих видах терапии).

 Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК ( < 100 мг — 2,6%; 100–200 мг — 3,5%; 200 мг — 4,9%), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо + АСК ( < 100 мг — 2%; 100–200 мг — 2,3%; 200 мг — 4%).
 У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащение случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4% в группе клопидогрел + АСК и 5,3% в группе плацебо + АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% в группе клопидогрел + АСК и 6,3% в группе плацебо + АСК.
 В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых как внутричерепное кровотечение или кровотечение со снижением уровня Hb 5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставимой (1. 3 против 1. 1% в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК соответственно). Она была одинаковой в группах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.
 Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 против 0,6%) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 против 0,7%) при лечении комбинациями клопидогрел + АСК и плацебо + АСК соответственно была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.
 В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6 в группе клопидогрел + АСК и 0,5 в группе плацебо + АСК).
 В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК (6,7 против 4,3% соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3 против 3,5%), главным образом из ЖКТ (3,5 против 1,8%). В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4 против 0,8% соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1 против 0,7%) и геморрагического инсульта (0,8 против 0,6%).
 Нарушения со стороны крови.
 В исследовании CAPRIE тяжелая нейтропения (9/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02%), принимавших АСК.
 У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которое не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким. В случае если у пациента. Принимающего клопидогрел. Наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции. Следует провести обследование на предмет возможной нейтропении.
 При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.

 Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (9/л) составила 0,2% у пациентов, принимавших клопидогрел, и 0,1% у пациентов, принимавших АСК; сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов 9/л.
 В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.
 Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT и ACTIVE-A.
 Нежелательные реакции, которые наблюдались во время проведения вышеуказанных клинических исследований разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA. Частота побочных реакций определялась по классификации ВОЗ как очень часто (1/10); часто (1/100, < 1/10); нечасто (1/1000, < 1/100); редко (1/10000, < 1/1000); очень редко (.
 Со стороны нервной системы. Нечасто — головная боль, головокружение, парестезия; редко — вертиго.
 Со стороны ЖКТ. Часто — диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто — тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.
 Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто — сыпь, зуд.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто — увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови, лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.
 Послемаркетинговый опыт применения клопидогрела.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Частота неизвестна — случаи серьезных кровотечений. Преимущественно подкожных. Скелетно-мышечных. Глазных кровоизлияний (конъюнктивальные. В ткани и сетчатку глаза). Кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье. Легочное кровотечение). Носовых кровотечений. Гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепные кровоизлияния. Желудочно-кишечные кровотечения и забрюшинные кровоизлияния); агранулоцитоз. Гранулоцитопения. Апластическая анемия/панцитопения. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Приобретенная гемофилия А.
 Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна — анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел) ( см «Меры предосторожности»).
 Нарушения психики. Частота неизвестна — спутанность сознания, галлюцинации.
 Со стороны нервной системы. Частота неизвестна — нарушения вкусового восприятия.
 Со стороны сосудов. Частота неизвестна — васкулит, снижение АД.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Частота неизвестна — бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.
 Со стороны ЖКТ. Частота неизвестна — колит (в тч язвенный или лимфоцитарный), панкреатит, стоматит.
 Со стороны печени и желчевыводящих путей. Частота неизвестна — гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Частота неизвестна — макулопапулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь. Крапивница. Зуд. Ангионевротический отек. Буллезный дерматит (многоформная эритема. Синдром Стивенса-Джонсона. Токсический эпидермальный некролиз). Острый генерализованный экзантематозный пустулез. Синдром лекарственной гиперчувствительности. Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Экзема. Плоский лишай.
 Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Частота неизвестна — артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.
 Со стороны почек и мочевыводящих путей. Частота неизвестна — гломерулонефрит.
 Со стороны половых органов и молочной железы. Частота неизвестна — гинекомастия.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Частота неизвестна — лихорадка.
 Показатели лабораторных и инструментальных исследований. Частота неизвестна — отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Рубрики: Статьи

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *