Липокалин-2 – ранний биомаркер острого повреждения почек

В 2004 г. в г. Виченце (Италия) экспертами трех нефрологических ассоциаций (Националь­ного почечного фонда США (National Kidney Foundation, NKF), Американского общества нефрологов (American Society of Nephrology, ASN) и Международного общества нефрологов (ISN)) и Европейского общества интенсивной терапии (European Society of Intensive Care Medicine, ESICM) была впервые предложена концепция «острого повреждения почек» (ОПП, acute kidney injury (AKI)). При этом ОПП рассматривалось как более широкое понятие, чем собственно острая почечная недостаточность (ОПН). Согласно заключению экспертов, диагноз «острое повреждение почек» может устанавливаться при быстром (в течение 48 часов) снижении функции почек, которое определяется как нарастание абсолютных значений концентрации креатинина в сыворотке крови на 26 мкмоль/л или более; относительном повышении концентрации сывороточного креатинина, равном или большем 50% (в 1,5 раза от базального уровня) или снижении объема мочи (диурез менее 0,5 мл/кг массы тела/ч в течение 6 часов) .

В целом ОПП развивается у 7% всех госпитализированных пациентов, в том числе у 30% пациентов, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) .

Вероятность возникновения ОПП после кардиохирургических вмешательств достигает 9,5% .

Последствия ОПП могут быть тяжелыми: у 50% пациентов, находившихся на остром гемодиализе, имел место летальный исход, а у 25% пациентов через три года после восстановления функции почек развивается терминальная хроническая почечная недостаточность. ОПП является причиной 4 млн смертей в год .

Смертность среди пациентов, находящихся в ОРИТ с послеоперационными ОПП и нуждающихся в экстренной заместительной почечной терапии, варьирует от 40% до 60% .

Критерии, основанные на показателях концентрации сывороточного креатинина и количестве выделяемой мочи, не обеспечивают раннего обнаружения наступающего ОПП. Уровень креатинина повышается через 2–3 дня после наступления ОПП. Как утверждают Devarajan P. и соавт. , измерение сывороточного креатинина для выработки надежного терапевтического вмешательства при ОПП аналогично промедлению на 2–3 дня с началом терапии пациентов с инфарктом миокарда и острым нарушением мозгового кровообращения.

С другой стороны, Waikar S. S. и соавт. отметили, что снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) не всегда наблюдается даже в случаях тяжелого паренхиматозного повреждения почек, в то же время редукция СКФ может встречаться в ситуациях без явной почечной патологии .

Совершенствование методов диагностики и прогнозирования ОПП связано с обнаружением биомаркеров, ассоциированных с ранней стадией ОПП и не зависящих от фильтрационной функции почек . Биомаркеры представляют собой соединения, продуцируемые в канальцевом эпителии почек в условиях ОПП и в повышенных количествах выделяемые в мочу. К ним относятся нейтрофил-желатиназа-ассоциированный липокалин (липокалин-2, neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)), интерлейкин-18, молекула почечного повреждения-1, Na+/H+ обменник типа 3 (NHE-3), ряд ферментов, обычно локализующихся в щеточной кайме проксимальных канальцев и др. .

Липокалин-2 является одним из наиболее информативных биомаркеров ОПП. Первоначально NGAL был выделен из супернатанта активированных нейтрофилов человека и позднее был обнаружен в тубулярном эпителии почек. Липокалин-2 выходит в плазму крови из вторичных гранул активированных нейтрофилов, но синтезироваться он может в разных органах и в разных типах их клеток. Липокалин-2 является белком-компонентом острой фазы воспалительного ответа. Его основные функции заключаются в стимулировании пролиферации поврежденных клеток, в первую очередь, эпителиальных, а также в противодействии бактериальным инфекциям .

Одним из методов количественного определения липокалина-2 является хемилюминесцентный иммуноанализ на парамагнитных микрочастицах.

Особенности синтеза и экскреции липокалина-2

Повышение синтеза NGAL в клетках проксимальных канальцев вызывается нарушениями, связанными с ишемией почечной паренхимы и ее поражениями нефротоксическими соединениями .

В целом у человека в ответ на повреждение ренальных канальцев уровень NGAL резко возрастает как в плазме крови (уровень сывороточного NGAL (s-NGAL) повышается в 7–16 раз), так и в моче (уровень NGAL в моче (u-NGAL) увеличивается в 25–1000 раз) . При этом экскреция NGAL с мочой на 24–48 часов опережает повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.

При ОПП источниками высоких уровней s-NGAL являются печень, легкие, нейтрофилы, макрофаги и другие клетки иммунной системы. Оказалось, что хотя s-NGAL свободно фильтруется клубочками, он в большой степени реабсорбируется в проксимальных канальцах за счет эндоцитоза. Показано, что при ОПП происходит быстрое 1000?кратное увеличение синтеза мРНК, кодирующей u-NGAL, в восходящем колене петли Генле и в собирательных трубочках. По этой причине в моче преобладает «ренальный» пул NGAL, синтезируемый в почках, которые не поступает в систему кровообращения, а полностью экскретируется в мочу. Изучение причин и механизмов повышения уровней NGAL в сыворотке крови и моче послужили основой для разработки метода ранней диагностики ОПП .

Области клинического применения NGAL

Липокалин-2 как показатель нефротоксичности фармпрепаратов

Wasilewska A. и соавт. наблюдали 19 детей со стероидзависимым нефротическим синдромом, получающих циклоспорин, у которых измерялись уровни NGAL в моче и в плазме крови. Перед назначением циклоспорина уровни указанных маркеров были такими же, как и в контрольной группе, однако они повысились во время применения данного препарата. Была отмечена прямая зависимость между уровнями липокалина-2 в моче и сыворотке крови и концентрацией циклоспорина в сыворотке крови пациентов .

Предполагается, что измерение уровня липокалина-2 может быть полезным как для проверки эффективности новых фармпрепаратов, так и для выявления их возможной нефротоксичности .

Липокалин-2 в качестве предиктора рентгеноконтрастной нефропатии

Рентгеноконтрастная нефропатия (РКН) является одной из наиболее частых причин развития ОПП в условиях стационара и способствует повышению острой госпитальной и отдаленной смертности. В настоящее время методы ранней диагностики и прогнозирования РКН остаются несовершенными.

Частота возникновения РКН у госпитализированных пациентов варьирует от 1% до 6%, однако при наличии факторов риска она может развиваться более чем в 50% случаев. РКН является одной из наиболее распространенных причин почечной недостаточности в условиях стационара и занимает 3?е место среди всех причин возникновения ОПН.

Ряд исследований показал, что NGAL может быть предиктором РКН. В многоцентровом исследовании Malyszko J. и соавт. наблюдали пациентов с исходно нормальными уровнями сывороточного креатинина, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ). РКН диагностировалась у 11% пациентов, у которых уровни s-NGAL были значительно повышены через 2 часа, а уровни u-NGAL через 4 часа после проведения ЧКВ . В другом исследовании измерялся уровень s-NGAL до ЧКВ и через 2, 4, 12, 24 и 48 часов после него. Повышение уровня s-NGAL через 2 часа после ЧКВ коррелировало с концентрацией сывороточного креатинина, длительностью ЧКВ и объемом введенного рентгеноконтрастного препарата. Таким образом, липокалин-2 может использоваться как ранний маркер острого повреждения почек после ЧКВ .

Липокалин-2 после кардиохирургических вмешательств

Ишемическое повреждение почек после кардиохирургических операций, проведенных с применением аппарата искусственного кровообращения (АИК), является частой причиной ОПП. В исследовании Koyner J. L. и соавт. наблюдали 72 взрослых пациента после аортокоронарного шунтирования (АКШ) в условиях АИК, из них у 47% развилось ОПП. Уровни u-NGAL, измеренные через 6 часов, предсказывали ОПП . В педиатрической практике весьма впечатляющими были наблюдения Bennett M. и соавт. за 196 пациентами, у 51% из них после АКШ развилось ОПП. При этом уровни u-NGAL через 2 часа после операции до повышения концентрации креатинина в сыворотке крови возрастал в 15 раз, а через 4–6 часов — в 25 раз. Чувствительность теста составила 82%, специфичность — 90%. Степень повышения концентрации липокалина-2 в моче коррелировала с тяжестью и длительностью ОПП, с потребностью в остром гемодиализе и летальностью больных .

Липокалин-2 при гемолитическом уремическом синдроме

Гемолитический уремический синдром (ГУС), связанный с диареей, является одной из самых частых причин ОПП у детей. В многоцентровом исследовании 34 детей с ГУС в течение 5 дней после госпитализации измерялись уровни u-NGAL. У 58% детей обнаруживался повышенный уровень липокалина-2, у 29% пациентов с наиболее высоким u-NGAL впоследствии развилась острая почечная недостаточность, потребовавшая проведения экстренного гемодиализа .

Липокалин-2 при остром сепсисе

ОПП при остром сепсисе по сравнению с другими формами ОПП характеризуется более неблагоприятным прогнозом, низким уровнем выживаемости и более длительным сроком госпитализации как у детей, так и у взрослых. В одном из последних исследований Bagshaw S. M. и соавт. наблюдали 83 пациента, поступивших в отделение хирургической терапии, у половины из которых был диагностирован септический шок. Уровни NGAL в крови и в моче больных измерялись через 12, 24 и 48 часов, самые высокие значения уровня липокалина-2 были связаны с септическим шоком .

Липокалин-2 как предиктор преэклампсии

Установлено, что повышенный уровень s-NGAL может служить фактором прогноза развития тяжелой нефропатии беременных и преэклампсии. В исследовании Danna R. и соавт. показано, что четырехкратное по сравнению с нормой повышение уровня s-NGAL во втором триместре беременности сопровождается последующим развитием преэклампсии и ОПН. По мнению авторов, сывороточный NGAL вовлечен в патофизиологию преэклампсии и может быть ранним признаком этого синдрома .

Липокалин-2 у пациентов, находящихся в ОРИТ

Пациенты отделения ОРИТ нуждаются в экстренном определении причины критического состояния. В исследовании Nickolas T. L. и соавт. приняли участие более 600 пациентов с полиорганной недостаточностью, включая острую и хроническую почечную недостаточность и преренальную азотемию. У больных проводилось измерение u-NGAL, концентрации креатинина сыворотки крови и др. показателей. Установлено, что однократное определение u-NGAL позволяет отдифференцировать ОПП от преренальной азотемии и хронической почечной недостаточности, прогнозировать исход и выбрать эффективную тактику ведения пациентов. Наиболее высокие уровни u-NGAL были зафиксированы в группе пациентов ОРИТ со 100-процентной летальностью .

При метаанализе, включавшем 19 исследований, проведенных с участием более чем 2500 пациентов в 8 странах мира, установлено, что уровень NGAL в крови и в моче является ранним диагностическим признаком и прогностически значимым биомаркером ОПП разной этиологии как у детей, так и у взрослых.

Литература

* ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, Москва
** ФГБУЗ Клиническая больница № 119 ФМБА РФ, Новогорск

Контактная информация об авторах для переписки: nephrology@mail.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Часто родители сталкиваются с отклонениями в результатах анализов у своего чада, а значит, есть повод для дополнительной диагностики организма. Чем быстрее удастся выявить заболевание, тем быстрее от него можно избавиться. Один из важных показателей в расшифровке результата крови – креатинин. Давайте подробнее разберемся и узнаем о нем больше.

Что такое креатинин?

Это вещество, которое отвечает за белково-аминокислотный баланс организма. Процесс проходит в мышечной ткани, а значит, он играет важную роль в образовании мускулатуры скелета.

Переизбыток креатинина способен рассказать врачам о неправильной работе почек. Его низкий показатель сообщает о патологиях, которые связаны с потерей веса ребенка.

Нормы креатинина в крови у детей в зависимости от возраста

Норма для всех разная. Для точности результатов нужно учитывать пол и возраст. У детей нормальными считаются следующие параметры:


  • до года – 18-37 ммоль/л.;
  • до 15 лет — 26-63 ммоль/л.

Иногда допускается, чтобы показатели незначительно отклонялись от нормы. Это зависит от комплекции малыша. Чем больше у него мышечной массы, тем быстрее образуется креатинин в крови. Если есть колебания этого показателя в любую сторону, то ни в коем случае нельзя паниковать и расценивать ситуацию как патологию. Однако с большими отклонениями искать причину надо быстрее.

У детей недельного возраста показатель креатинина часто высокий. Это объясняется тем, что при рождении малыш проходит через длинные и сложные для него родовые пути, тратя много сил, а его мышцы тем временем активно работают. Анализ крови на биохимию проводят еще в роддоме вскоре после рождения. Если креатинин повышенный, то позже анализ делают повторно или назначают дополнительные обследования.

Причины повышения и понижения показателей

Рассмотрим сначала значения меньше нормы. Они встречаются у детей нечасто и почти всегда связаны с недостатком массы тела. Низкий креатинин встречается при таких патологиях:


  • дистрофия;
  • недостаток АДГ;
  • заболевания печени;
  • серьезные травмы мышц;
  • нехватка белка;
  • сердечная недостаточность.

Если у ребенка немного понижено значение креатинина, то это чаще связано с неправильным питанием или перенесенным недавно заболеванием. В этих случаях повысить уровень несложно. Просто внимательно и тщательно займитесь рационом вашего ребенка. Пониженный показатель не говорит о патологиях.

Повышенный уровень креатинина рассказывает о серьезных заболеваниях, которые необходимо быстрее лечить. Чаще идет речь о проблемах с почками. Они и есть причина плохого анализа. Патологии, связанные с увеличенным значением креатинина:

  • нефропатия;
  • почечная недостаточность;
  • камни в почках;
  • пиелонефрит;
  • поликистоз.

Уровень показателя креатинина часто повышен из-за приема каких-либо лекарственных препаратов. При обнаружении высоких цифр ребенку придется назначить дополнительные обследования, чтобы установить причину.

Лечение и профилактика отклонений

Если высокий или низкий показатель креатинина был обнаружен врачом, то после дополнительных обследований педиатр назначит лечение. Здесь может быть банальное изменение в режиме питания (исключение жирного, соленого, жареного) или всего лишь в питьевом режиме (увеличение объема потребляемой жидкости). Если показатель высокий из-за болезней почек, то без лекарств не обойтись. В тяжелых случаях лечение придется проходить в стационаре. Если проблема в нехватке белка, то назначается дополнительный прием белка в таблетках, чтобы нормализовать белковый обмен.

Для профилактики отклонений следует соблюдать сбалансированное питание, иметь нормальную физическую активность, вовремя лечить бактериальные и вирусные болезни, часто сдавая анализы. Тогда показатели крови будут держаться в пределах нормы. Никогда не занимайтесь самолечением и не запускайте болезнь. Например, недолеченная ангина часто вызывает дополнительные проблемы с незрелыми почками.

Правильная работа почек детей важна для организма. Если вы заметили малейшие изменения в цвете или запахе мочи малыша, немедленно обратитесь к семейному врачу! При начальной стадии заболевания показатель креатинина продолжительное время может оставаться нормальным.

Рубрики: Статьи

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *