Ингибитор фосфодиэстеразы 4 рофлумиласт в лечении хронической обструктивной болезни легких

З.Р. Айсанов, Е.Н. Калманова, О.Ю. Стулова

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) -хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, паренхимы легких и легочных кровеносных сосудов, возникающее в результате воздействия поступающих с воздухом раздражителей, таких как табачный дым и другие загрязняющие вещества внешней среды.

Для ХОБЛ характерно неуклонно прогрессирующее снижение функции внешнего дыхания (ФВД), и это, пожалуй, самый специфичный функциональный и прогностический признак заболевания. Изменения ФВД легли в основу общепринятой классификации ХОБЛ и стали главной терапевтической мишенью в крупных клинических исследованиях — их первичной или одной из главных конечных точек.

Хотя современная диагностика ХОБЛ и классификация заболевания по степени тяжести построены на регистрации бронхиальной обструкции и степени ее выраженности, воспаление дыхательных путей присутствует уже на ранних стадиях болезни, а его выраженность увеличивается по мере утяжеления ХОБЛ . Хотя и ХОБЛ, и бронхиальная астма относятся к группе обструктивных заболеваний легких, в основе которых лежит воспалительный процесс, сама природа воспаления и каскад воспалительных реакций при этих заболеваниях существенно различаются (рис. 1). Кроме того, в отличие от бронхиальной астмы при ХОБЛ поражаются не только дыхательные пути, но и в значительной степени легочная паренхима, при этом ограничение воздушного потока не полностью обратимо и неуклонно прогрессирует.


Рис. 1. Воспаление при ХОБЛ и при бронхиальной астме.

Хроническое воспаление играет ключевую роль в патогенезе ХОБЛ, его механизмы достаточно сложны, но принципиально важно выделить следующие его особенности. Воспаление носит системный характер, приводя к морфологическим изменениям в легких — бронхоконстрикции, отеку слизистой оболочки бронхов, гиперсекреции слизи, эмфиземе, что в совокупности приводит к ограничению проходимости дыхательных путей. Основными клетками, принимающими участие в воспалительном процессе, являются нейтрофилы, Т-лимфоциты (CD8+) и макрофаги . Эти клетки накапливаются в легких и запускают каскад воспалительных реакций, которые приводят к ограничению бронхиальной проводимости и воздушного потока, а также к системному воспалению вне легких. Высвобождаются воспалительные медиаторы, такие как фактор некроза опухоли а, матриксные металлопротеиназы и интерлейкины 1, 6, 8. В основе обострений ХОБЛ лежит дальнейшее усиление процесса воспаления, присутствующего и в стабильном состоянии .

Таким образом, сама природа воспалительного процесса при ХОБЛ и логика научного поиска подсказывали, что необходимо разрабатывать препараты, которые могли бы воздействовать на специфический характер воспаления при этом заболевании и его ключевые звенья.

Роль фосфодиэстеразы-4 в воспалении при ХОБЛ
Несмотря на сложность и многогранность воспаления при ХОБЛ, в нем присутствуют ключевые звенья. Одним из этих звеньев является фосфодиэстераза (ФДЭ) 4-го типа — энзим, регулирующий метаболизм циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в провоспалительных и иммунных клетках, а также катализирующий переход цАМФ в его неактивную форму — АМФ.

Ингибиторы ФДЭ-4 тормозят разрушение цАМФ и способствуют поддержанию высоких внутриклеточных уровней цАМФ, что снижает активность провоспалительных функций клеток (рис. 2) . Насколько данный механизм клинически значим и универсален? Хотя семейство ФДЭ состоит из 11 изоформ, ФДЭ-4 является цАМФ-специфической и преобладающей изоформой, которая экспрессируется иммунными и провоспалительными клетками. ФДЭ-4 является основным регулятором метаболизма цАМФ практически во всех провоспалительных и структурных клетках, вовлеченных в хроническое воспаление при ХОБЛ.


Рис. 2. Роль фосфодиэстеразы-4 в воспалении при ХОБЛ .

Ингибиторы фосфодиэстеразы-4
Способность ингибировать ФДЭ нашли в свое время у применяемого с 1930-х годов теофиллина (рис. 3). Применение неселективных ингибиторов, подобных теофиллину, было ограничено большим числом лекарственных взаимодействий и узким диапазоном терапевтических доз, что приводило к частым нежелательным явлениям со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта . Кроме того, теофиллин, будучи слабым и неселективным ингибитором фосфодиэстераз, не способен оказывать влияние на ФДЭ-4 в своих терапевтических концентрациях.

Рис. 3. Ингибиторы ФДЭ-4.

Высокое содержание ФДЭ-4 в провоспалительных и структурных клетках сделало этот фермент одной из наиболее привлекательных терапевтических целей для воздействия на хроническое воспаление при ХОБЛ. Другой причиной роста интереса к ингибиторам ФДЭ было выявление 11 разных изоформ фермента, имевших различную тканевую принадлежность и свойства, что обещало возможности для адресной терапии с меньшим количеством системных нежелательных явлений.

Шел интенсивный поиск новых молекул, которые могли бы в терапевтических концентрациях подавлять ФДЭ-4. Эта работа привела к созданию селективных ингибиторов ФДЭ-4 второго поколения, таких как циломиласт и рофлумиласт, которые изначально разрабатывались как противовоспалительные препараты для лечения ХОБЛ и бронхиальной астмы .

В отличие от рофлумиласта циломиласт демонстрировал некоторую селективность в отношении 4D-подтипа ФДЭ, что стало причиной высокой частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) и в итоге привело к запрету на применение этого препарата . Рофлумиласт обладает намного большей активностью, чем циломиласт (табл. 1), и при этом воздействует на подтипы ФДЭ-4, которые вызывают меньше нежелательных явлений .

Таблица 1

Сравнительная активность ингибиторов ФДЭ

Ингибитор Подавление ФДЭ-4
(ингибирующая на 50% концентрация, нмоль/л)
Доза для лечения ХОБЛ
Рофлумиласт 0,8 0,5 мг 1 раз в сутки
Циломиласт 120 15 мг 2 раза в сутки
Ролипрам 1100
Теофиллин >10000 100-600 мг 1 раз в сутки

Рофлумиласт был в 2010 г. зарегистрирован в Европе под торговым названием Даксас (таблетки по 500 мг для приема один раз в сутки), а в 2011 г. — в США (торговое название Daliresp).

Возможности клинического применения рофлумиласта
Влияние на воспалительные маркеры
В исследованиях, проведенных на животных моделях, рофлумиласт показал способность подавлять основные патогенетические механизмы ХОБЛ: воспаление, связанное с воздействием табачного дыма, дисфункцию мукоцилиарного аппарата, фиброзные и эмфизематозные изменения легочной ткани, оксидативный стресс и ремоделирование легочных сосудов.

В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом перекрестном исследовании с участием 38 больных ХОБЛ (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) в среднем составил 61 % от должного) было показано, что назначение рофлумиласта (500 мкг 1 раз в сутки в течение 4 нед) приводит к уменьшению содержания в мокроте нейтрофилов, лимфоцитов, макрофагов и эозинофилов, интерлейкина 8, эластазы нейтрофилов, эозинофильного катионного протеина и α2-макроглобулина, а также к уменьшению высвобождения фактора некроза опухоли α из клеток крови . Данное уменьшение активности специфичного для ХОБЛ воспаления сочеталось с достоверным улучшением ФВД до и после приема бронходилататоров. Полученные результаты представлялись интересными в свете ранее проведенных исследований. Способность рофлумиласта влиять на содержание нейтрофилов в слизистой оболочке дыхательных путей позволяла предположить, что этот препарат может контролировать воспаление и поддерживать его на уровне, близком к ремиссии, а также, возможно, предотвращать обострения.

Для изучения характера и степени воспаления дыхательных путей при обострении ХОБЛ были проведены иммуногистохимические анализы биопсий слизистой оболочки долевого бронха и цитологические анализы мокроты у 11 пациентов во время обострения и у 12 пациентов перед обострением. Было показано, что во время обострения число нейтрофилов достоверно повышается (р < 0,01) .

В исследовании, проведенном у 46 курильщиков и бывших курильщиков (средний возраст 64 года), было показано, что у пациентов с обструкцией дыхательных путей в индуцированной мокроте содержалось больше нейтрофилов (77%), чем у пациентов без обструкции (60%) . Содержание нейтрофилов также было выше (77%) у пациентов с хроническим выделением мокроты, чем без него (57%). Повышенные уровни нейтрофилов коррелировали с более быстрым снижением ОФВ1 за 15-летний период наблюдения. У пациентов с наибольшим процентом нейтрофилов в индуцированной мокроте отмечалась максимальная скорость снижения параметров ФВД. Эти результаты представляются очень важными для объяснения того, как противовоспалительный препарат, не являющийся бронходилататором, может влиять на скорость снижения ФВД.

Влияние на обострения ХОБЛ и ФВД
Снижение частоты и тяжести обострений является одной из главных целей лечения ХОБЛ, определенных экспертами в Глобальной стратегии по диагностике, лечению и профилактике ХОБЛ (GOLD — Global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD) .

Обострения ХОБЛ связаны с повышением активности воспаления, которое существует после острого периода и удлиняет срок восстановления после обострения . В ранее упомянутом исследовании у пациентов с ХОБЛ были получены четкие доказательства того, что обострения связаны с повышением активности воспаления в виде роста содержания нейтрофилов в мокроте и биоптатах бронхов. В дополнение к этому у пациентов с частыми обострениями даже в стабильном состоянии отмечается более высокая активность воспаления в дыхательных путях .

В когортном многоцентровом 3-летнем исследовании ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints), где принимали участие 2138 пациентов с ХОБЛ, было наглядно продемонстрировано, что по мере увеличения тяжести ХОБЛ обострения становятся более частыми и более тяжелыми (табл. 2) . Наилучшим предиктором обострений на всех стадиях ХОБЛ было наличие обострений в предшествующем году. Кроме того, была показана необходимость выделять подгруппу пациентов с частыми обострениями (что может быть сделано при сборе анамнеза) и осуществлять для них специальные меры по профилактике обострений.

Таблица 2

Тяжесть ХОБЛ и частота обострений в исследовании ECLIPSE

Стадия ХОБЛ по GOLD

Число обострений в год на 1 пациента

Доля пациентов с частыми обострениями, %
II 0,85 22
III 1,34 33
IV 2,00 47

Для изучения влияния рофлумиласта на обострения ХОБЛ были проведены два сходных по дизайну 12-месячных рандомизированных плацебоконтролируемых двойных слепых исследования в параллельных группах -М2-111 и М2-112. Суммарно в них участвовали 2686 пациентов, а различие заключалось в том, что в первое из них включали пациентов с ХОБЛ в соответствии с критериями Американского торакального общества, а во второе — в соответствии с критериями GOLD . При объединенном анализе данных было выявлено статистически значимое снижение частоты обострений ХОБЛ при лечении рофлумиластом на 14,3% (95% доверительный интервал (ДИ) -25,0 … -0,02; р = 0,03).

При проведении ретроспективного анализа с целью выявить подгруппы пациентов, которые получили наибольшую пользу от лечения рофлумиластом, было показано, что наличие хронического бронхита (хронического кашля с мокротой) коррелирует с более выраженным снижением частоты обострений. У этой категории больных частота обострений при терапии рофлумиластом снизилась на 26,2%, тогда как у пациентов с эмфиземой и без хронического бронхита лишь на 1,1%. В результате пациенты с клиническими симптомами хронического бронхита были выделены в качестве целевой популяции для дальнейших исследований. Эта категория больных ХОБЛ также характеризовалась функциональными признаками выраженного ограничения бронхиальной проходимости и наличием обострений в анамнезе.

Объединенный анализ двух других 52-недельных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований с применением рофлумиласта (500 мкг 1 раз в сутки, n = 1537) или плацебо (n = 1554) показал, что терапия рофлумиластом сопровождалась улучшением ОФВ1 до приема бронходилататора в среднем на 48 мл по сравнению с плацебо (р < 0,0001). Рофлумиласт достоверно улучшил также постбронходилатационный ОФВ1 — на 55 мл по сравнению с плацебо (р < 0,0001). Улучшение ФВД после применения бронходилататора было достоверным уже через 4 нед применения рофлумиласта и сохранялось на всем протяжении 52-недельного лечебного периода. Полученные данные означали, что прием рофлумиласта вызывает дополнительные положительные эффекты при добавлении к терапии бронходилататором.

Кроме того, использование рофлумиласта достоверно снизило частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ — на 17% по сравнению с плацебо (р = 0,0003). Это сопровождалось увеличением периода времени до возникновения обострения в группе рофлумиласта по сравнению с группой плацебо — относительный риск 0,89, р = 0,02.

Ретроспективный анализ объединенных данных 12-месячных клинических исследований показал, что рофлумиласт достоверно снизил среднюю частоту обострений (на 1 пациента в год) во всех группах пациентов . Время до возникновения любого обострения было достоверно больше у пациентов, получавших рофлумиласт, чем у пациентов в группе плацебо (табл. 3). Относительный риск развития обострений в группе рофлумиласта составил для первого обострения 0,89 (р = 0,019), для второго — 0,79 (р = 0,001), для третьего — 0,73 (р = 0,003). При этом эффекты рофлумиласта были наиболее выраженными у пациентов с 2 или более обострениями за предыдущий год (частота обострений в исследовании 1,51 для рофлумиласта против 1,95 для плацебо; различие на 22%). Итак, клиническая эффективность рофлумиласта наиболее выражена у пациентов с частыми обострениями в анамнезе (рис. 4).


Рис. 4. Эффективность рофлумиласта в зависимости от частоты обострений в анамнезе .

Таблица 3.

Влияние рофлумиласта на частоту обострений

Число обострений за 12 мес

Доля пациентов с обострениями, %

рофлумиласт плацебо
2 11,5 13,6
3 5,9 6,8
4 2,4 3,5
5 1,0 2,1

Эффективность рофлумиласта в комбинации с другими препаратами
Бронходилататоры длительного действия
В ранее упоминавшихся 52-недельных исследованиях М2-124 и М2-125 около половины пациентов продолжали принимать β2-агонисты длительного действия во время лечения . В группе рофлумиласта частота обострений снижалась независимо от того, принимали ли пациенты сопутствующую поддерживающую терапию ХОБЛ. Анализ эффектов рофлумиласта в подгруппе пациентов, принимавших β2-агонисты длительного действия, выявил, что частота обострений снижалась у них на 21% по сравнению с плацебо (р = 0,0011) . Помимо этого лечение рофлумиластом достоверно улучшило показатели ОФВ1 до и после применения бронходилататора по сравнению с плацебо у всех пациентов независимо от того, получали ли они одновременно β2-агонисты длительного действия или нет (рис. 5) .


Рис. 5. Влияние рофлумиласта на ОФВ1 при добавлении к терапии тиотропием .

Эффекты рофлумиласта изучали в 24-недельном исследовании у пациентов с ХОБЛ, принимавших антихолинергический бронходилататор длительного действия тиотропий . Рофлумиласт при добавлении к лечению тиотропием достоверно улучшал ОФВ1 до и после применения бронходилататора по сравнению с плацебо (р < 0,0001). Улучшение показателей ФВД становилось очевидным уже через 4-8 нед лечения рофлумиластом и сохранялось на всем протяжении исследования.

Положительные эффекты рофлумиласта и бронходилататоров длительного действия являются аддитивными, поскольку эти препараты обладают разными механизмами действия. Иными словами, добавление к терапии рофлумиласта позволяет получить дополнительные благоприятные эффекты помимо тех, что уже были достигнуты с помощью препаратов первого ряда для поддерживающей терапии ХОБЛ.

Ингаляционные глюкокортикостероиды
В исследованиях М2-111 и М2-112 пациентам разрешалось продолжать лечение ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) в дозе, не превышающей эквивалент 2000 мкг беклометазона дипропионата, если они использовали ИГКС в постоянной дозе не менее 3 мес до включения в исследование. Поэтому около 60% всех больных (1622 пациента) одновременно с исследуемыми препаратами принимали ИГКС .

При объединенном анализе данных этих исследований выяснилось, что рофлумиласт снизил частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ у пациентов, получавших ИГКС, на 18,8%. Эти данные свидетельствуют о различии механизмов противовоспалительного действия рофлумиласта и ИГКС (рис. 6).


Рис. 6. Влияние рофлумиласта на частоту обострений при добавлении к терапии ИГКС .

Большая способность рофлумиласта снижать количество обострений у пациентов, получающих ИГКС, может частично объясняться тем, что ИГКС принимали пациенты с более тяжелым течением ХОБЛ. Такие больные подвергаются более высокому риску обострения, о чем свидетельствует более высокая частота обострений в группе плацебо у пациентов, получавших ИГКС (0,89 случая в год), чем у не получавших ИГКС (0,46 случая в год). Таким образом, у этой категории больных влияние противовоспалительной терапии на частоту обострений может проявляться в большей степени . Кроме того, у больных ХОБЛ с фенотипом хронического бронхита, которые получали ИГКС, прием рофлумиласта снизил частоту среднетяжелых и тяжелых обострений на 30,2% по сравнению с плацебо.

Заключение
Имеющиеся на сегодняшний день данные, полученные в крупных клинических исследованиях на широкой популяции пациентов, свидетельствуют о большом потенциале рофлумиласта как первого представителя принципиально нового класса препаратов, нацеленных на лечение специфичного для ХОБЛ воспаления. Анализ совокупных результатов показал, что наибольшая эффективность рофлумиласта отмечается у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ с клиническими проявлениями хронического бронхита. Эта эффективность подтверждается улучшением легочной функции, а также уменьшением частоты обострений при добавлении рофлумиласта к поддерживающей терапии бронходилататорами длительного действия и ингаляционными глюкокортикостероидами.

Заурбек Рамазанович Айсанов — профессор, зав. отделом клинической физиологии и клинических исследований НИИ пульмонологии ФМБА России.
Елена Николаевна Калманова — канд. мед. наук, зав. отделением функциональной и ультразвуковой диагностики ГКБ № 57 г. Москвы.
Ольга Юрьевна Стулова — канд. мед. наук, зав. лабораторией клинической эпидемиологии НИИ пульмонологии ФМБА России.ЛИТЕРАТУРА

Под наименованием «ингибиторы ФДЭ-5 (PDE-5)» объединена группа рецептурных препаратов для коррекции эректильной дисфункции (только для мужчин). Назначаются при неустойчивой эрекции, вызванной психогенными и органическими патологиями. Ингибиторы ФДЭ-5 являются наиболее эффективными и быстродействующими средствами, достаточно хорошо переносятся, но их использование должно контролироваться врачом.

Механизм влияния на потенцию

В ответ на сексуальную стимуляцию и возбуждение стенки клеток кавернозных тел полового члена начинают выделять оксид азота, происходит накопление циклического гуазинмонофосфата (цГМФ). Чем больше концентрация этого вещества внутри клеток, тем эффективнее расслабляются стенки кавернозных тел и питающих член артерий. В результате увеличивается приток крови, возникает эрекция, прижимаются отводящие вены (срабатывает веноокклюзивный механизм, поддерживающий эрекцию).

Механизм возникновения эрекции

В клетках гладкой мускулатуры кавернозных тел находится фермент ФДЭ-5 (расшифровка − «фосфодиэстераза 5-го типа»), который перерабатывает цГМФ, снижая его концентрацию. В итоге происходит сокращение гладкомышечных стенок, замедляется приток крови, спадает эрекция. Ингибиторы угнетают активность этого фермента, предотвращая утилизацию цГМФ. Вследствие гуазинмонофосфат беспрепятственно накапливается, эрекция усиливается и сохраняется.

Важное условие: ингибиторы ФДЭ-5 работают только на фоне сексуального возбуждения. Без этого сигнала от нервной системы выделение цГМФ не происходит, условия для возникновения эрекции отсутствуют.

Основные вещества

Список веществ, относящихся к ФДЭ-5:

  • Силденафил;
  • Тадалафил;
  • Варденафил;
  • Уденафил;
  • Аванафил.

В России официально одобрены к медицинскому использованию только первые 3. Остальные можно свободно купить через интернет-ресурсы.

Силденафил (силденафила цитрат) является первым и наиболее изученным ингибитором ФДЭ-5. Созданный на его основе препарат «Виагра» (1998 г.) долгое время считался золотым стандартом лечения эректильных расстройств. Силденафил принимается за 1 час до интимного контакта. Средняя суточная дозировка – 20 мг.

Врач уролог-андролог Тонян Арсен Грантович о «Виагре»

Варденафил из всех ингибиторов ФДЭ-5 наиболее близок к силденафилу по характеру воздействия. Принимается за 25-60 минут до полового акта. Стартовая рекомендованная суточная доза – 10 мг, при неэффективности (при диабете, после простатэктомии) повышается до 20 мг. Для пожилых мужчин (старше 65) – не более 5 мг. Такая же дозировка актуальна при одновременном приеме кетоконазола, эритромицина, интраконазола. Совмещение с альфа-адреноблокаторами (кроме тамсулозина) приведет к сильному снижению давления. Данные средства можно пить не ранее, чем через 6 часов после варденафила. Превышение дозировки чаще всего проявляется болями в пояснице.

Тадалафил действует дольше всех ингибиторов ФДЭ-5. Не влияет на ФДЭ-6, что означает отсутствие побочных реакций со стороны органов зрения (нарушения цветовосприятия). Тадалафил чаще, чем другие ингибиторы, вызывает боли в мышцах по причине длительного скопления в них повышенных объемов крови. Препарат можно принимать за 15 минут до полового акта.

Уденафил – ингибитор ФДЭ-5 корейского производства. Дозировка – 100 мг за полчаса до секса. Не угнетает ФДЭ-11 – отсутствуют побочные реакции в виде болей в пояснице и мышцах. Уденафил отличается более высоким профилем безопасности по сравнению с остальными ингибиторами ФДЭ-5 за счет повышенной избирательности действия (минимально влияет на остальные типы ФДЭ). Прием препарата не сказывается на состоянии зрительного аппарата (не меняет давление и цветовосприятие).

Аванафил (производство США) – относительно новый ингибитор ФДЭ-5 с высокой избирательностью воздействия на фермент, что обуславливает минимум побочных эффектов. Не включает печень в процесс выведения. Принимается в дозировке 100 г за 15 минут до полового акта.

Сравнительный анализ ингибиторов ФДЭ-5 приведен в таблице 1.

Таблица 1. Сравнение свойств ингибиторов ФДЭ-5

Наименование Биодоступность (%) Начало действия (минут) Достижение пиковой концентрации (часов) Время действия (часов) Период полувыведения (часов) Влияние на всасывание жирной пищи
Силденафил 40 25 1 4-5 4 Уменьшается и задерживается
Варденафил 15 25 1 5 4-5 При содержании жиров менее 30% − не изменяется, более 57% − достоверно уменьшается
Тадалафил 85 30 2 36 17 Не влияет
Уденафил 93 30 1-1,5 24 11-13 Не влияет
Аванафил 99 15 30 минут 6 5-10 Не влияет

Ингибиторы ФДЭ-5 не накапливаются в организме, выводятся с мочой и калом.

Торговые названия и цены

Оригинальные ингибиторы ФДЭ-5 стоят существенно дешевле, чем их дженерики (препараты с идентичным действующим веществом) в той же дозировке. Торговые наименования и средние цены приведены в таблице 2.

Таблица 2. Цены на ингибиторы ФДЭ-5: оригиналы и примеры дженериков

Ингибитор ФДЭ-5 (вещество) Торговое название (официальное) Цена, руб. за таблетку. Примеры дженериков Цена, руб.
Силденафил «Виагра» 649 «Силденафил»

«Камагра»

75 за таблетку

580 за 4 таблетки

Варденафил «Левитра» 1177 «Вилитра» 149 за таблетку
Тадалафил «Сиалис» 990 «Тадасип 20»

«Тададел»

520 за 4 таблетки

65 за таблетку

Уденафил «Зидена» 800 «Зудена-100» 1000 за 4 таблетки
Аванафил «Стендра» 1299 за 4 таблетки «Авана-100» 950 за 4 таблетки

В ряде случаев приобретенные через интернет-сайты оригинальные препараты и дженерики неэффективны. Это связано с большим количеством подделок.

Эффективность

Эффективность воздействия ингибиторов ФДЭ-5 зависит от причины нарушения эрекции. При психогенной природе дисфункции (подробнее о психогенной импотенции) результативность препаратов выше, чем при патологиях органического характера. Из последних наиболее отзывчивы на терапию эректильные нарушения сосудистого происхождения (о причинах сосудистой импотенции).

Согласно исследованиям эффективность ингибиторов ФДЭ-5 следующая:

  1. Силденафил и варденафил – 65%.
  2. Тадалафил – 75%. Работает в 3 случаях из 4-х.
  3. Уденафил – 88%.

Точные данные по поводу исследований эффективности аванафила отсутствуют.

Противопоказания, побочные эффекты

Побочные эффекты и противопоказания к приему ингибиторов ФДЭ-5 обусловлены тем, что угнетаемый фермент находится не только в кавернозных телах члена, но также в гладкомышечных тканях других органов (в малых количествах): легкие, почки, желудок. ФДЭ-5 присутствует даже в тромбоцитах. Распределение фермента по организму у каждого индивидуально. Этим и объясняется тот факт, что у одних мужчин побочные эффекты от приема ингибиторов ФДЭ-5 отсутствуют, а у других проявляются.

Препараты в незначительной степени блокируют активность и других типов фосфодиэстеразы (всего их 11), но существенного влияния на переносимость это не оказывает − ингибиторы ФДЭ-5 обладают высокой избирательностью.

Общие побочные эффекты:

  • Заложенность носа;
  • Головная боль;
  • Прилив крови к лицу;
  • Расстройства желудка, изжога, отрыжка.

Врач-уролог Искандер Абдуллин о побочных действиях таблеток для мужской силы

Побочные реакции непродолжительны, обычно самопроизвольно исчезают еще до окончания терапевтического эффекта.

Ингибиторы ФДЭ-5 нельзя принимать одновременно с органическими нитратами (нитроглицерин, динитрат изосорбида). Принимать нитраты после ингибиторов можно через сутки (после тадалафила через двое). Если мужчина страдает приступами стенокардии, то применение стимуляторов эрекции запрещено (обострение может возникнуть в любой момент).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

  1. Ингибиторы CYP3A4(кетоконазол, интраконалол, ритонавир, эритромицин) усиливают влияние.
  2. Противосудорожные (фенитоин, фенобарбитал) снижают эффективность.
  3. Альфа-адреноблокаторы расширяют сосуды, поэтому при совместном применении с ингибиторами ФДЭ-5 дозировка обоих типов препаратов минимизируется.

Запивать препараты рекомендуется обычной водой. Нельзя использовать для этого грейпфрутовый сок (употреблять в пищу сам фрукт тоже нельзя). В нем содержатся фуранокумарины – вещества, нейтрализующие необходимые для расщепления ингибиторов печеночные ферменты.

Прочие противопоказания:

  • Перенесенный ранее, чем за 6 месяцев, инсульт, и ранее, чем за 3 месяца, инфаркт миокарда
  • Повышенное или сниженное артериальное давление (менее 90/50);
  • Неконтролируемые нарушения сердечного ритма;
  • Печеночная, почечная недостаточность;
  • Пигментный ретинит (глазная патология);
  • Деформации члена, склонность к приапизму (болезненная неконтролируемая эрекция).
  • Сердечная недостаточность (начиная от 2-го дисфункционального класса).

Можно ли принимать препараты для эрекции, если есть проблемы с сердцем

Собрана достаточная доказательная база, позволяющая утверждать, что ингибиторы ФДЭ-5 не провоцируют обострений сердечно-сосудистых патологий. Если подобные явления и возникают, то вследствие уже имеющихся предпосылок и преклонного возраста.

Ингибиторы ФДЭ-5 не вызывают физиологической зависимости, поскольку никак не влияют на степень выработки цГМФ. С психологической зависимостью дело обстоит сложнее. Некоторые мужчины после длительного приема препаратов не способны самостоятельно достичь эрекции по психогенным причинам. При умеренной либо тяжелой степени эректильной дисфункции этим незначительным риском можно пренебречь.

Для того, чтобы самостоятельно выяснить степень выраженности эректильной дисфункции вы можете пройти тест.

Он разработан на основе Международного индекса эректильной дисфункции IIEF-5. Результаты помогут вашему врачу установить нарушения эрекции и назначить адекватную терапию. Каждый вопрос содержит пять вариантов ответа. Отметьте тот, который наиболее полно соответствует вашему состоянию в течение последних 4 недель. Выбрать можно только один ответ.

1. Как часто вам удавалось достичь эрекции при сексуальных действиях (секс, ласки, мастурбация)? Почти никогда или никогда Изредка (гораздо меньше половины случаев) Иногда (примерно в половине случаев) Часто (гораздо чаще, чем в половине случаев) Почти всегда или всегда 2. В тех случаях, когда у вас возникала эрекция во время сексуальной стимуляции (эротические игры с партнершей, просмотр порно), как часто она была достаточно сильной для введения полового члена во влагалище? Почти никогда или никогда Изредка (гораздо меньше половины случаев) Иногда (примерно в половине случаев) Часто (гораздо чаще, чем в половине случаев) Почти всегда или всегда 3. Как часто при попытке совершения полового акта вам удавалось ввести половой член во влагалище? Почти никогда или никогда Изредка (гораздо меньше половины случаев) Иногда (примерно в половине случаев) Часто (гораздо чаще, чем в половине случаев) Почти всегда или всегда 4. Во время полового акта как часто вам удавалось сохранять эрекцию после введения полового члена во влагалище? Почти никогда или никогда Изредка (гораздо меньше половины случаев) Иногда (примерно в половине случаев) Часто (гораздо чаще, чем в половине случаев) Почти всегда или всегда 5. При половом акте удавалось ли вам сохранять эрекцию до его завершения? Почти никогда или никогда Изредка (гораздо меньше половины случаев) Иногда (примерно в половине случаев) Часто (гораздо чаще, чем в половине случаев) Почти всегда или всегда

Совместимость с алкоголем

Алкоголь снижает чувствительность рецепторов, в том числе члена. Эрекция может безвозвратно пропасть даже на фоне повышенного возбуждения. Прием ингибиторов совместно с алкоголем нежелателен по двум причинам: уменьшение эффективности препаратов и увеличение выраженности побочных эффектов (особенно со стороны сердечно-сосудистой системы).

Теоретически употребление алкоголя совместно с ингибиторами ФДЭ-5 допустимо, но в небольших количествах – врачи рекомендуют не более 2 бокалов вина. Этиловый спирт не изменяет структуру действующих веществ, не образует токсичных соединений, но серьезно увеличивает нагрузку на органы выведения.

В числе наиболее часто встречающихся и опасных побочных эффектов при совмещении ингибиторов ФДЭ-5 с алкоголем врачи называют приапизм. В ряде случаев доходит до хирургического вмешательства и протезирования полового члена.

Подробнее о приапизме рассказывает врач высшей категории, уролог-андролог, кандидат медицинских наук Алексей Корниенко

Природные ингибиторы ФДЭ-5

Природным ингибитором ФДЭ-5 считается икариин – вещество, выделяемое из горянки крупноцветковой (растение-афродизиак, более известно, как эпимедиум). Механизм воздействия схож с химическими препаратами, но его влияние довольно слабое.

Максимальный эффект усиления эрекции достигается в сочетании с йохимбином. Для выраженного воздействия необходима дозировка икариина в количестве 10 мг на 1 кг веса (по результатам испытаний на животных). При повторном применении результативность повышается. Максимальная эффективность достигается спустя месяц регулярного приема.

Отзывы

Дмитрий, 34 года: «Решил попробовать «Стендру» (опыт применения других подобных препаратов есть). Основное преимущество – это скорость наступления эффекта. Практически через 10 минут уже готов, но и действие заканчивается удивительно быстро. Минут через 40 уже ничего не ощущал».

Андрей, 38 лет: «Буквально «подсел» на дженерики «Сиалиса». Препараты недорогие, побочек не вызывают, работают долго и безотказно. Одно смущает – слухи об ухудшении сперматогенеза при длительном применении, но к врачу с данным вопросом не обращался».

Мужской обзор и отзыв на аналог «Виагры» — «Силденафил — С3»

Ингибиторы ФДЭ-5 работают только при сохраненном половом влечении − то есть при отсутствии либидо в их приеме нет смысла. Сами по себе эти таблетки возбуждения не вызывают. Самостоятельно прописывать себе препараты данного класса нельзя. Целесообразность применения и дозировку должен определять врач на основании анамнеза и состояния здоровья пациента.

Какой механизм действия ингибиторов фдэ-5 при эректильной дисфункции ?

Аннотация

Спинальный рефлекс и «цепочка» l-аргинин – окись азота – гуанилил-циклаза – циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) играют важную роль в расслаблении гладкой мускулатуры, которое приводит к эрекции.

Нервные и эндотелиальные клетки выделяют окись азота в половой член, где она стимулирует выработку циклического гуанозинмонофосфата из гуанилил-циклазы и снижает содержание кальция в межклеточном пространстве. Это ведет к расслаблению гладкой мускулатуры артерий и трабекул, расширению артерий, пережатию вен седалищно-пещеристыми мышцами и, конечно, эрекции.

Из ферментов группы фосфодиэстераз больше всего в кавернозном теле содержится фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5). В каталитическом центре ФДЭ-5 обычно происходит разрушение цГМФ, тогда как ингибиторы ФДЭ-5 (например, силденафил) останавливают этот процесс и способствуют увеличению концентрации цГМФ в организме. Фосфорилирование ФДЭ-5 стимулирует её ферментативную активность, а также повышает степень сродства её аллостерических центров с цГМФ. Связывание цГМФ с аллостерическим центром также усиливает ферментативную активность ФДЭ-5. Таким образом, фосфорилирование ФДЭ-5 и связывание цГМФ с некаталитическими центрами оказывают негативное влияние на процесс выработки цГМФ.

Ключевые слова: ингибиторы фосфодиэстеразы, вазодилататоры, циклический гуанозинмонофосфат, импотенция, эрекция

1. Введение

2. Механизм расслабления гладкой мускулатуры

3. Механизм ингибирования ФДЭ-5 при эректильной дисфункции

4. Субстратная специфичность и распределение фосфодиэстераз

5. Структура ФДЭ-5

6. Литературные источники

Введение

В последние годы появление новых, более подробных данных о регуляции гладкой мускулатуры кавернозных тел полового члена привели к более глубокому пониманию физиологии эректильной функции и дисфункции (ЭД), а также роли ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ) в лечении ЭД. Оральные препараты-ингибиторы ФДЭ-5 (к примеру, силденафил) представляют собой эффективные и безопасные средства для лечения этого нарушения, однако сегодня специалисты все еще занимаются изучением механизма их действия. В данной статье мы рассмотрим биохимические особенности процесса возникновения эрекции, роль ФДЭ-5 в этом процессе и механизмы действия ФДЭ.

Эрекция возникает в результате расслабления гладкой мускулатуры полового члена. Этот процесс регулируется действием спинального рефлекса и подразумевает участие сенсорных и ментальных стимулов. Баланс между факторами, которые стимулируют сокращение и расслабление, определяет тонус сосудистой системы полового члена и гладкой мускулатуры кавернозного тела.

У приматов, в том числе и у человека, механизм образования эрекции включает следующую цепочку реакций: l-аргинин – окись азота – гуанилил-циклаза – циклический гуанозинмонофосфат (Рис.1). Окись азота (ОА) синтезируется из кислорода и l-аргинина синтазой оксида азота (ОА-синтазой). Сексуальное возбуждение стимулирует проводящие пути нервной системы, и приводит к выделению ОА из клеток нервной ткани и эндотелия. ОА проникает в цитоплазму гладкой мускулатуры и связывается с гуанилил-циклазой. Взаимодействие ОА с гуанилил-циклазой вызывает изменения в этом ферменте и ведёт к образованию 3′,5′-гуанозинмонофосфата из гуанозин-5′-трифосфата. Присутствие циклического ГМФ в клетках – основное условие возникновения эрекции. Циклический ГМФ активирует протеинкиназу, который в свою очередь вызывает фосфорилирование некоторых протеинов. В результате уровень кальция в клетке снижается, происходит расслабление гладкой мускулатуры артерий и трабекул, расширение артерий, пережатие вен – и возникает эрекция.

Рис.1 Механизм расслабления гладкой мускулатуры

Поскольку цГМФ играет важную роль в этом процессе, возможное вмешательство подразумевает в том числе повышение уровня цГМФ в клетках. Разрушая цГМФ, ФДЭ-5 препятствует нормальному возникновению эрекции. Это разрушение происходит в каталитическом центре при участии связанного цинка. Ингибиторы ФДЭ-5 снижают активность этого фермента и повышают концентрацию цГМФ. Однако в отсутствие стимуляции описанной выше цепочки ингибиторы ФДЭ-5 теряют свою эффективность. В отдельных участках кавернозного тела силденафил расслабляет гладкую мускулатуру, усиливая обычные, эндогенные механизмы расслабления, связанные с цГФМ, но при отсутствии доноров ОА его действие незначительно.

Поскольку сексуальное возбуждение стимулирует «цепочку» l-аргинин – окись азота – гуанилил-циклаза – цГМФ в определенной зоне, ингибиторы ФДЭ-5 оказывают слабое влияние на гладкую мускулатуру других тканей.

Фосфодистераза-5 – основной, но не единственный фермент группы фосфодиэстераз в кавернозном теле. У млекопитающих специалисты нашли по меньшей мере 11 ферментов этой группы (Рис.2, Таб.1). Некоторые типы ФДЭ связаны с более чем одним геном, и для определённых матричных РНК (мРНК) существует как минимум два варианта сплайсинга; в результате количество разновидностей ФДЭ возрастает до 50. Одни разрушают исключительно цАМФ, другие – цГМФ, третьи – оба нуклеотида. ФДЭ-11, к примеру, разрушает и цАМФ, и цГМФ, тогда как ФДЭ-4 – только цАМФ, а ФДЭ-5 – только цГМФ.

Рис. 2 Механизм ингибирования ФДЭ-5 при эректильной дисфункции

Группа

Субстрат

Локализация в тканях

цГМФ >

цАМФ

Головной мозг, сердце, почки, печень, скелетная мышечная ткань, гладкая мускулатура сосудов и внутренних органов

цАМФ

и цГМФ

Кора надпочечников, головной мозг, кавернозное тело, сердце, почки, печень, гладкая мускулатура внутренних органов, скелетная мышечная ткань

цАМФ

и цГМФ

Кавернозное тело, сердце, тромбоциты, гладкая мускулатура сосудов и внутренних органов, печень, почки, подкожно-жировая клетчатка

цАМФ

Почки, лёгкие, лаброциты, головной мозг, сердце, скелетная мышечная ткань, гладкая мускулатура сосудов и внутренних органов, щитовидная железа, яички, нервная ткань

цГМФ

Кавернозное тело, тромбоциты, скелетная мышечная ткань, гладкая мускулатура сосудов, бронхов и внутренних органов

цГМФ

Сетчатка

цАМФ

Скелетная мышечная ткань, сердце, лимфоциты, скорлупа (в основании переднего мозга), хвостатое ядро, поджелудочная железа

цАМФ

Яички, яичники, тонкая кишка, толстая кишка

цГМФ

Селезёнка, тонкая кишка, головной мозг

цАМФ

и цГМФ

Полосатое тело, яички, щитовидная железа

цАМФ

и цГМФ

Кавернозное тело, гипофиз, печень, почки, предстательная железа, вилочковая железа, яички

Таблица 1. Субстратная специфичность и распределение фосфодиэстераз

Ферменты группы ФДЭ отличаются друг от друга также природой регуляторного домена фермента и функцией фосфорилирования. Каталитический домен локализован на карбоксильном конце, регуляторный – на амино-конце. Мономерные фрагменты ФДЭ сохраняют основные каталитические черты димерного фермента. Регуляторный домен для каждого подтипа свой. Например, в случае с ФДЭ-1 фермент регулируется кальциевой связью. Для некоторых из них, в том числе и для ФДЭ-5, важную роль играет процесс фосфорилирования. Некоторые имеют один или несколько GAF-доменов, которые связывают цГМФ в ФДЭ-5, образуя аллостерический (некаталитический) центр. В дополнение к цГМФ-селективным каталитическим центрам, ФДЭ-5 имеет два потенциальных аллостерических центра для цГМФ и как минимум один фосфорилирующий центр цГМФ-зависимой протеинкиназы (Рис.3). ЦГМФ связывается с аллостерическими центрами ФДЭ-5; связывание хотя бы одного из этих центров стимулирует каталитический центр цГМФ. Связывание аллостерического центра цГМФ изменяет структуру ФДЭ-5, открывая фосфорилирующий центр (серин-92 в бычьем ферменте, серин-102 в человеческом ферменте) Фосфорилирование ФДЭ-5 цГМФ-зависимой протеинкиназой (ПКГ) стимулирует её ферментативную активность, а также повышает степень сродства её аллостерических центров с цГМФ. В процессе фосфорилирования повышается уровень ферментативной активности (в среднем, в 1,6 раз).

Рис.3 Структура ФДЭ-5

В клетках аорты крыс и клетках гладкой мускулатуры человека активация цГМФ-зависимой протеинкиназы с участием 8-Br-цГМФ приводит к фосфорилированию и активации ФДЭ-5, на которую 8-Br-цАМФ не оказывает никакого действия. Это позволяет контролировать негативную реакцию в клетках гладкой мускулатуры, поскольку повышение уровня цГМФ стимулирует также процесс его разрушения. Блокирование этой реакции связыванием каталитического центра частично обусловливает эффект, который ингибиторы ФДЭ-5 оказывают на эрекцию.

Повышая уровень цГМФ, ингибиторы ФДЭ-5 усиливают собственное действие, поскольку связывание цГМФ с аллостерическим центром стимулирует дальнейшее связывание ингибиторов ФДЭ-5 с каталитическим центром. Считается, что все ингибиторы ФДЭ-5 имеют один механизм действия, однако достоверно это не установлено.

Существует несколько механизмов, которые обусловливают снижение повысившегося уровня цГМФ. Процесс разрушения цГМФ усиливается эффектом действующих масс (т.е. повышенной доступностью субстрата для ФДЭ-5). Кроме того, ПКГ фосфорилирует ФДЭ-5, вызывая активацию этого фермента. Этим и объясняется увеличение интенсивности разрушения цГМФ. Процесс фосфорилирования также усиливает процесс связывания аллостерических центров ФДЭ-5 с цГМФ, из-за чего снижается уровень цГМФ, доступного для активации ПКГ. Наконец, более интенсивное связывание цГМФ с аллостерическими центрами также способствует разрушению цГМФ каталитическими центрами ФДЭ-5 и усиливает фосфорилирование этого фермента.

В заключение хотелось бы отметить, что специфические молекулярные и фармакологические свойства обусловливают уникальность каждого из ингибиторов ФДЭ-5. Благодаря различиям между ними, селективные ингибиторы ФДЭ-5 позволяют находить им инновационное фармакологическое применение. Однако на некоторые вопросы о свойствах и функции ФДЭ специалистам всё ещё предстоит ответить. Например:

  • Оказывает ли фосфорилирование ФДЭ-5 влияние на связывание таких ингибиторов, как варденафил или тадалафил?
  • Усиливается ли связывание ингибитора с молекулой ФДЭ-5, если она фосфорилирована?
  • Усиливается ли связывание ингибитора с молекулой ФДЭ-5, если с ее аллостерическим центром связан цГМФ?
  • Задерживается ли выведение ингибиторов ФДЭ-5 из клеток гладкой мускулатуры из-за связывания этих ингибиторов с ФДЭ-5 в клетках?

При написании статьи были использованы следующие материалы:

Рубрики: Статьи

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *