Синергидное действие (потенцирование)

Главная / Рациональная антибиотикотерапия / Комбинированная антибиотикотерапия / Синергидное действие (потенцирование)
25.04.2016

Синергидное действие (потенцирование) — эффект совместного применения двух антибиотиков превышает простую суммацию действия каждого препарата в отдельности; добиться эффекта, аналогичного синергидному действию препаратов, не удается путем увеличения дозы одного из антибиотиков.

Антагонистическое действие—эффект, достигаемый при сочетании двух препаратов, ниже, чем эффект взятого в отдельности наиболее активного препарата.

С учетом этих возможностей необходимо выбирать наиболее эффективные сочетания антибиотиков, обеспечивающие усиление антибактериального действия, и избегать нерационального их комбинирования. Прежде чем перейти к конкретным примерам взаимодействия препаратов в сочетании, необходимо рассмотреть антибиотики с точки зрения типа их действия на бактериальную клетку как основы для составления пар комбинируемых веществ.

Бактерицидный тип действия (антибиотики группы А) характерен для бензилпенициллина и полусинтетических пенициллинов, стрептомицина и других аминогликозидов, полимиксинов, ванкомицина, цефалоспоринов, бацитрацина. Пенициллины, стрептомицин, ванкомицин, цефалоспорины действуют на микроорганизмы лишь в стадии пролиферации; полимиксин, неомицин, канамицин — как в стадии размножения, так и в стадии покоя.

Бактериостатический тип действия (антибиотики группы В) свойствен тетрациклинам, левомицетину, эритромицину, циклосерину и виомицину (флоримицин).

С учетом спектра антибактериального действия предложено разделять антибиотики на следующие основные группы.

Группа 1.

Препараты, активные в отношении грамположительных микроорганизмов и грамотрицательных кокков:

  • с выраженным бактерицидным действием: пенициллины, ванкомицин, цефалоспорины;
  • бактериостатики, бактерицидное действие которых проявляется только в высоких концентрациях: макролиды, линкомицин;
  • действующие только бактериостатически: фузидин.

Группа 2

Препараты широкого спектра действия (с бактериостатическим типом действия): тетрациклины, хлорамфеникол (левомицетин).

Группа 3

Препараты широкого спектра действия, высокоактивные в отношении грамотрицательных возбудителей (с выраженным бактерицидным действием): неомицин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизоми- цин; полимиксины.

In vitro при высоких концентрациях некоторые антибиотики группы В могут оказывать и бактерицидный эффект, например, тетрациклины, левомицетин, эритромицин.

«Рациональная антибиотикотерапия»,С.М.Навашин, И.П.Фомина

Азитромицин (Сумамед): лекарственная форма для внутривенного введения

Опубликовано в журнале:
Клиническая фармакология и терапия «» 2004.05 А.И.Синопалыников, И.А.Гучев
Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, г. Москва,
Военный госпиталь, г. Смоленск

АЗИТРОМИЦИН — полусинтетический 15-членный азалид, полученный путем изменения агликонового кольца эритромицина. В результате химической модификации препарат приобрел свойства, отличающие его от эритромицина, а именно, кислотоустойчивость, наибольшую степень проникновения в ткани, минимальное влияние на моторику желудочно-кишечного тракта.

Механизм действия

Механизм действия азитромицина, как и других макролидов, а также линкосамидов и стрептограмина В (так называемая MLSB группа антибиотиков) заключается в обратимом связывании с различными доменами каталитического пептидил-трансферазного центра 50S субъединицы рибосом чувствительных микроорганизмов. В результате этого нарушаются процессы транслокации и транспептидации, преждевременно отщепляется растущая тРНК-полипептидная цепочка и прекращается сборка белковой молекулы. Обычно макролиды описываются как бактериостатические антибиотики, однако в определенных условиях, зависящих от концентрации препарата, размеров инокулюма, рН среды и других факторов, может наблюдаться бактерицидное действие азитромицина в отношении Haemophilus influenzae.

Постантибиотический и суб-МПК эффекты. Эффективность азитромицина зависит не только от бактерицидного/бактериостатического действия, но и от постантибиотического (ПАЭ) и суб-МПК эффектов. Клинически значимый ПАЭ антибиотика отмечен в отношении Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae и Legionella pneumophila . Суб-МПК эффект заключается в подавлении роста микроорганизмов при воздействии антибиотика в концентрации ниже МПК. Показано, в частности, что данный эффект приводит к утрате отдельными штаммами стрептококков, стафилококков и гемофильной палочкой адгезивных свойств, являющихся фактором вирулентности.

Неантибактериальная активность. Уникальность макролидов состоит в том, что их терапевтическая эффективность определяется не только прямым антибактериальным действием, но и влиянием на систему неспецифической противоинфекционной защиты. Возможное клиническое значение имеет взаимодействие антибиотиков с фагоцитами, в результате которого уменьшается активность свободнорадикального окисления и выделение провоспалительных цитокинов, активируются хемотаксис, фагоцитоз и киллинг. Кроме того, макролиды обладают мембраностабилизирующей активностью, улучшают мукоцилиарный клиренс и уменьшают секрецию слизи.

Одним из основных механизмов иммуномодулирую-щего действия является изменение факторов вирулентности возбудителей. Антибиотики, ингибирующие синтез белка, вызывают изменение клеточной мембраны, характеризующееся уменьшением экспрессии белков с антифагоцитарными функциями (М-протеин), что способствует повышению фиксации СЗ компонента на бактериальной стенке, снижению потребности в опсонинах и улучшению фагоцитоза. С другой стороны, и фагоциты влияют на активность антибактериальных препаратов. Они секретируют вещества, обладающие бактерицидным действием и увеличивающие клеточную проницаемость. В результате наблюдается синергизм с препаратом и усиливается бактерицидный эффект лизоцима.

Ферменты, секретируемые фагоцитами, например, лизоцим, разрушают микроорганизм и при низких значениях рН. По-видимому, наблюдаемое in vitro снижение активности макролидов при закислении окружающей антибиотик среды (интерстиций, бронхиальный секрет, жидкость, выстилающая поверхность альвеол) не влечет за собой столь значимого снижения активности in vivo именно в результате этого феномена .

Спектр активности

Фармакодинамический эффект азитромицина различается в зависимости от вида микроорганизма. Так, антигемофильная активность антибиотика зависит от концентрации в очаге инфекции; в отношении же грамположительных возбудителей фармакодинамическая модель описывается как время-зависимая.

Резистентность

Механизмы резистентности

Модификация мишени действия в микробной клетке. Энзиматическая модификация локуса связывания макролидов в микробной клетке и снижение сродства к антибиотику в результате мутации в 23s субъединице рРНК — механизмы, определяющие наиболее высокие и клинически значимые уровни устойчивости. В процессе реализация этого механизма резистентности под действием метилазы (аденозин-№-метилтрансферазы) происходит диметилирование пептидил-трансферазы 23s субъединицы рРНК, обеспечивающей посттрансляционные информационные изменения в 50S субъединице рибосомы. В результате 14-, 15- и 16-членные макролиды, линкосамиды и стрептограмин В теряют способность к связыванию с рибосомами (MLSв-фенотип резистентности), а микроорганизм приобретает высокий уровень устойчивости (МПК>32-64 мг/л). Способностью к развитию MLSв-фенотипа резистентности обладают S. aureus, M. pneumoniae и S. pneumoniae.

Активное выведение из микробной клетки. Активное выведение препарата из микробной клетки осуществляют несколько транспортных систем. Данный механизм определяется способностью большинства грамположительных бактерий синтезировать белок, присоединяющийся к макролидам и способствующий их выведению из бактериальной клетки (М-фенотип резистентности). В результате формируется устойчивость к 14- и 15-членным макролидам, но менее выраженная (МПК 1-32 мг/л), чем при метилировании рибосом, и нередко преодолеваемая высокими концентрациями антибиотиков. Активное выведение макролидов из микробной клетки характерно для S. pneumoniae, S. pyogenes, Staphylococcus epidermidis, S. aureus.

Точечные мутации. Недавно выявленный у S. pneumoniae, Mycobacterium spp., Brachyspira hyodysenteriae, Propionobacterium spp., Bordetella pertussis, H. influenzae, Helicobacterpylori механизм устойчивости к макролидам, линкосамидам и стрептограмину В определяется точечными мутациями в V домене 23 S рРНК и генах, кодирующих синтез рибосомальных белков. Этот механизм обусловливает формирование разнообразных комбинаций резистентности вплоть до устойчивости к 16-членным макролидам и стрептограмину В при сохраненной чувствительности к 14-, 15-членным макролидам, кетолидам и линкосамидам, или умеренную устойчивость к макролидам и высокую — к кетолидам. Имеется также сообщение о мутациях в рибосомах, что ведет к развитию резистентности к линкосамидам, но повышению чувствительности к макролидам.

Инактивация. Инактивация осуществляется посредством ферментативного расщепления лактонового кольца антибиотика эстеразами, которые могут вырабатываться S. aureus, Enterobacteriaceae, Enterococcus spp. Клиническое значение данного механизма устойчивости невелико.

Эпидемиология резистентности Устойчивость микроорганизмов к азитромицину в основном (>90%) определяется двумя механизмами: активным выведением препарата из микробной клетки и модификацией мишени его действия. Результатом реализации первого механизма (М-фенотип) является относительно низкий (МПК 1-32 мг/л), а второго (МЬ8в-фенотип), как правило, высокий (МПК>32 мг/л) уровни резистентности. Характерно, что в случаях МЬ8в-фенотипа резистентности штаммы микроорганизмов нередко оказываются устойчивыми и к другим антибиотикам (пенициллину, хлорамфениколу, триметоприму/сульфаметоксазолу, тетрациклину).

Резистентность пневмококка к макролидам в России пока не представляет серьезных проблем. Так, распространенность устойчивых штаммов S. pneumoniae, согласно результатам многоцентрового исследования ПеГАС-I, составляет всего 5-6% (доминирующий механизм резистентности — активный выброс антибиотика из микробной клетки, реже — метилирование рибосом). Впервые в России выявлен случай мутации рибосомального белка L22 .

Клиническое значение резистентности Клиническое значение фенотипов резистентности заключается в том, что МПК для штаммов S. pneumoniae с М-фенотипом находятся в тех пределах, когда можно ожидать сохранения эффективности макролидов, создающих высокие локальные концентрации .

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры лекарственной формы азитромицина для внутривенного введения приведены в табл. 1. Во всех исследованиях отмечается высокий объем распределения антибиотика — около 33,3 л/кг, что соответствует данным, полученным при изучении пероральной формы азитромицина. Фармакокинетика азитромицина характеризуется выраженной зависимостью от рН среды, при снижении которой увеличивается ионизация, и препарат превращается в неактивные формы (оптимальный эффект антибиотика проявляется прирН>7,5) .

ТАБЛИЦА 1.
Фармакокинетические параметры азитромицина для внутривенного введения

Примечание: (1) и (2) повторное применение у пациентов с внебольничной пневмонией и здоровых добровольцев соответственно; (3) однократное применение у здоровых добровольцев

Распределение

Из известных антибактериальных препаратов азитромицин характеризуется наиболее высоким тканевым аффинитетом. В доступной нам литературе не удалось найти исследований, в которых бы изучалось тканевое распределение парентеральной формы антибиотика. Очевидно, оно должно соответствовать параметрам тканевого распределения лекарственной формы для приема внутрь. Максимальное накопление препарата, особенно при развитии микробного воспаления, наблюдается в легочной ткани, жидкости, выстилающей поверхность альвеол, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, предстательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте.

Концентрация азитромицина в моноцитах, макрофагах, фибробластах и полиморфноядерных лейкоцитах в десятки и сотни раз превышает сывороточную концентрацию. Ассоциация макролид-фагоцит особенно интересна, так как она является основой системы транспорта антибиотика в очаг воспаления. В исследовании на добровольцах, принимавших антибиотик в дозе 500 мг в течение 3 суток, Стах в полиморфноядерных лейкоцитах составила 114 мг/л (спустя 12 ч после приема последней дозы), в моноцитах — 34 мг/л (спустя 6 ч). Через 12 суток концентрация азитромицина в полиморфноядерных лейкоцитах оставалась на высоком уровне — 53 мг/л, в то время как содержание препарата в моноцитах снижалось до 1 мг/л . Иная картина наблюдалась при режиме дозирования 500 мг + 250 мг 4 сут. Через 9 суток после приема последней дозы азитромицина концентрация в моноцитах превышала 20 мкг/мл, а в альвеолярных макрофагах на 7-21-е сутки удерживалась на терапевтическом уровне (80 мкг/мл) .

Важной характеристикой азитромицина является его выделение из фагоцитов под действием бактериальных стимулов и обратный активный захват неутилизированной части препарата. В одном исследовании было показано, что фагоцитоз S. aureus может существенно усилить высвобождение азитромицина из макрофагов (80% в течение 1 ч по сравнению с 20% при отсутствии бактериальных стимулов) . Аналогичные результаты получены при стимуляции фагоцитоза зимозаном и при нейтрализации кислой среды лизосом . Создаваемые высокие тканевые концентрации, существенно превышающие МПК чувствительных микроорганизмов, определяет фармакодинамические преимущества макролидов. Кроме того, накопление макролидов в лизосомах фагоцитирующих клеток формирует при эффективном слиянии фагосом и лизосом терапевтические концентрации в фаголизосомах и цитоплазме — среде обитания Chlamydia spp., Legionella spp., Mycoplasma spp. и S. aureus.

МПК90 для S. pneumoniae и Н. influenzas — наиболее вероятных возбудителей внебольничной пневмонии в Российской Федерации — составляет 0,12 и 0,5 мг/л. Важно отметить, что равновесная сывороточная концентрация азитромицина (>0,4 мг/л) поддерживается спустя 5 суток при применении привычной схемы дозирования (500 + 250 мг 4 сут) . Через 24-96 ч после однократного приема 500 мг концентрация антибиотика в легочной ткани и женских половых органах сохраняется на уровне 4-8 мг/л .

Метаболизм

Метаболизм макролидов осуществляется в печени системой цитохрома Р450 (изоформы CYP3A, 4, 5, 7) . По степени сродства к CYP3A антибиотики этого класса распределяются на 3 группы: 1) олеандомицин и эритромицин обладают наибольшим сродством к ферменту; 2) кларитромицин, мидекамицин, джосамицин и рокситромицин характеризуются слабым сродством к CYP3A; 3) при применении азитромицина, диритромицина и спирамицина конкурентного связывания с ферментом не происходит.

Азитромицин выводится из организма, главным образом, с желчью, подвергаясь кишечно-печеночной рециркуляции. Почечная экскреция неизмененного препарата составляет 5-10%. Незначительна и степень элиминации азитромицина энтероцитами. У больных почечной недостаточностью величина периода полувыведения не изменяется и коррекция режимов дозирования не требуется.

Место в антибактериальной терапии

Внебольничная пневмония

Традиционно для лечения внебольничной пневмонии используют (5-лактамы, макролиды и доксициклин. Преимущества первых очевидны при тяжелом течении заболевания, учитывая их быстрый бактерицидный эффект и активность против основного возбудителя заболевания — S. pneumoniae. Более того, едва ли не повсеместное, хотя пока и неактуальное для России распространение устойчивых пневмококков позволяет рассматривать (5-лактамы, в том числе пенициллин, в качестве основных средств терапии внебольничной пневмонии. Это связано с тем, что in vivo эти антибиотики сохраняют терапевтическую эффективность у пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей, вызванных S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину (МПК<4 мг/л) . Ключевая роль (5-лактамов определяется также повышением роли энте-робактерий и S. aureus при тяжелой внебольничной пневмонии.

Однако этиологическая структура тяжелой и, в ряде случаев, среднетяжелой внебольничной пневмонии демонстрирует присутствие микроорганизмов, в отношении которых (5-лактамы неэффективны. К ним относятся L. pneumophila и С. pneumoniae. По данным ряда ретроспективных исследований, наибольший клинический эффект при тяжелом течении внебольничной пневмонии достигается при применении антибиотиков (комбинаций антибиотиков), активных в отношении как типичных (например, S. pneumoniae), так и «атипичных» (например, M. pneumoniae, С. pneumoniae) возбудителей. При этом отсутствие макролидов в схемах эмпирической терапии может сопровождаться увеличением числа летальных исходов, в том числе и при пневмококковой пневмонии .

В клинических исследованиях эффективность и безопасность монотерапии азитромицином в форме для внутривенного введения при тяжелой внебольничной пневмонии не изучалась. В соответствии с рекомендациями Американского торакального общества (2001 г.), парентеральная форма антибиотика может применяться

в виде монотерапии у пациентов, требующих госпитализации по поводу нетяжелой внебольничной пневмонии . При этом предпочтение азитромицину следует отдавать при лечении пациентов молодого и среднего возраста при отсутствии серьезных сердечно-сосудистых и (или) бронхолегочных заболеваний, почечной или печеночной недостаточности, нарушения иммунной системы и факторов риска обнаружения резистентных возбудителей (предшествующая антибактериальная терапия в течение 3 мес, пребывание в стационаре в течение ближайших 14 суток и др.). Что же касается тяжелой внебольничной пневмонии, то согласно существующим рекомендациям, азитромицин (эритромицин или кларитромицин) должны дополнять b5-лактамы.

В табл. 2 приведены результаты изучения эффективности парентеральной формы азитромицина у пациентов с нетяжелой внебольничной пневмонией, госпитализированных в отделение общего профиля. Монотерапия азитромицином по терапевтической и бактериологической эффективности была сопоставима с применением препаратов сравнения. Лучшая переносимость, удобство дозирования и сокращение длительности антибактериальной терапии обусловили фармакоэкономическое преимущество азитромицина перед препаратами сравнения. Это подтверждается результатами исследования J. Paladino с соавт. . Авторы сравнили 2 режима ступенчатой терапии — азитромицин или цефуроксим±эритромицин при нетяжелой внебольничной пневмонии. Как следует из представленных в табл. 3 результатов, применение азитромицина сопровождалось не только сокращением длительности стационарного этапа лечения, но и снижением стоимости лечения.

ТАБЛИЦА 2.
Сравнительная эффективность азитромицина в форме для внутривенного введения при лечении внеболь-ничной пневмонии и инфекций органов малого таза

Примечание:
1 Индекс тяжести пневмонии (M.Fine и соавт., 1997).
2 Метронидазол 0,5 г в/в три раза в день в 1-е сутки, затем 0,4 г внутрь три раза в день 12 дней.
3 Метронидазол 0,5 г в/в или внутрь три раза в день 12 дней

ТАБЛИЦА 3.
Сравнительная фармакоэкономическая оценка режимов терапии внебольничной пневмонии с использованием азитромицина

Применение макролидов при внебольничной пневмонии должно рассматриваться и с точки зрения приемлемой эффективности терапии в условиях повсеместного нарастания резистентности потенциальных возбудителей заболевания. В последнее время появились сообщения о неэффективности терапии макролидами при внебольничной пневмонии, сопровождающейся вторичной бактериемией. В двух из упомянутых выше исследований (см. табл. 2) наблюдались 24 случая пневмококковой пневмонии с бактериемией. При этом клиническое излечение достигнуто у 19 (79%) пациентов. Среди 5 пациентов, у которых терапия была расценена как неэффективная, в 3 случаях при повторном посеве крови возбудитель не выявлялся, а в 2 случаях материал для исследования не был получен.

При обсуждении роли азитромицина в лечении внебольничной пневмонии следует упомянуть о результатах ряда исследований и мета-анализа, свидетельствуюших об очевидных преимуществах азитромицина перед (b-лактамами или комбинацией b-лактама и эритромицина у больных с нетяжелой пневмонией .

Инфекции органов малого таза

Инфекции респираторного тракта — не единственное показание к назначению парентеральной формы азитромицина. Препарат применяют также при лечении инфекций органов малого таза, в том числе ограниченного перитонита и эндометрита, вызванных С. trachomatis, N. gonorrhoeae и М. hominis. Результаты исследований указывают на сравнимую с (5-лактамами эффективность 7-дневного курса лечения азитромицином. Хотя азитромицин активен in vitro против Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp. и Clostridium petfringes, его клиническое значение при анаэробных инфекциях минимально. При подозрении на наличие анаэробной инфекции препарат необходимо назначать в сочетании с метронидазолом.

Противопоказания и предостережения

Азитромицин можно применять у беременных женщин . Ограничения при использовании макролидов при грудном вскармливании обусловлены проникновением антибиотиков в молоко и их малой изученностью у новорожденных. Безопасность раствора азитромицина для парентерального применения не изучена у лиц моложе 16 лет. Гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику макролидов. В табл. 4 представлены характеристики безопасности азитромицина в различные возрастные периоды и при различной сопутствующей патологии.

ТАБЛИЦА 4.
Безопасность азитромицина

Влияние на плод

На людях не исследовано, на крысах не выявлено. Вероятно, безопасен

Грудное вскармливание

Нет данных

Педиатрия

Безопасность суспензии у детей в возрасте >6 мес (в России также применяются капсулы по 125 мг). Безопасность и эффективность других форм у детей <16 лет не изучались

Гериатрия

Фармакокинетика у лиц в возрасте 65-85 лет и 18-40 лет не отличается. У пожилых женщин отмечены более высокие пиковые концентрации без клинически значимой аккумуляции препарата. Снижение дозы при нормальной функции печени и почек не требуется

Сопутствующая патология

Нарушение функции печени — учет показателя польза/риск. Нарушение функции почек: клиренс креатинина >40 мл/мин — изменение дозы не требуется; при более тяжелых нарушениях — нет данных о безопасности

Лекарственные взаимодействия

Потенциальное взаимодействие макролидов с другими препаратами обусловлено конкурентным связыванием с рядом изоформ цитохрома Р450. Влияние на фармакокинетику одновременно назначаемых препаратов может также определяться подавляющим эффектом макролидов на кишечную микрофлору (Eubacterium lentum) и мотилиноподобным действием . Важно отметить, что азитромицин не относится к ингибиторам цитохрома, не оказывает влияния на продукцию мотилина и, следовательно, может безопасно сочетаться с другими лекарственными средствами (табл. 5, 6).

Комбинация с другими антибиотиками

Комбинация азитромицина с другими антибиотиками может обеспечить синергидное или аддитивное действие. Комбинация (5-лактамов, рифампицина, аминогликозидов с парентеральным азитромицином показана при эмпирической терапии тяжелых внебольничных пневмоний и предназначена для «перекрытия» атипичных возбудителей, в отношении которых (5-лактамы неэффективны. Ввиду идентичного механизма антимикробного действия сочетание макролидов с линкосамидами и хлорамфениколом нецелесообразно.

Нежелательные явления

Важным условием при выборе антибиотика является ожидаемая частота и тяжесть нежелательных явлений. Из всех макролидов, да и препаратов, используемых для лечения внебольничных пневмоний, азитромицин характеризуется наиболее благоприятным профилем безопасности. Чаще других при его применении наблюдаются нежелательные реакции со стороны желудочнокишечного тракта (<12%). Они обычно легко выражены и, как правило, не требуют отмены препарата. Болезненность в месте венепункции и постинфузионный флебит регистрируют в 6,5 и 3% случаев соответственно . Существенно реже встречаются нежелательные явления, требующие отмены препарата (<3%): сыпь, упорная диарея, тошнота и рвота, лабораторные признаки цитолиза и холестаза, боли в животе и сонливость. Крайне редко наблюдаются и аллергические реакции. Характерной чертой последних при применении азитромицина является возобновление в отдаленные сроки после прекращения симптоматической терапии, что требует 3-4-недельного наблюдения за больным. Макролиды, в том числе азитромицин, могут способствовать изменению биоценоза кишечника. Клиническое значение это приобретает в очень редких случаях при развитии антибиотико-ассоциированной диареи, вызванной Clostridium difficile, вагинального или орального кандидоза . Несколько чаще непереносимость макролидов наблюдается при назначении антибиотиков в высоких дозах. Однако даже при внутривенном введении 4 г раствора азитромицина частота болей в животе и тошноты не превышает 0,5%.

ТАБЛИЦА 5.
Клинически значимые лекарственные взаимодействия макролидов

Препараты

Возможность взаимодействия

Результаты взаимодействия

Антациды, содержащие Mg++ или АГ++

+

Снижение Сmax (<24%), AUC не изменяется

Непрямые антикоагулянты

±

Увеличение протромбинового времени, усиление гипопротромбинемии

Циклоспорин

±

Ингибирование печеночного и кишечного метаболизма, усиление нефротоксичности

Дигоксин

+

Риск токсичности (необходимо наблюдение, коррекция доз не требуется), повышение Сmax и AUC дигоксина на 20 и 36%

Ксантины (высокие дозы, за исключением дифиллина)

±

Увеличение сывороточной концентрации теофиллина на 10-25%, усиление токсического влияния на ЦНС, желудочно-кишечный тракт. Эффект чаще развивается после 6 суток комбинированной терапии

Триазолам, мидазолам

±

Усиление седативного действия. Дозу мидазолама уменьшают на 50-75%

Симвастатин, аторвастатин, ловастатин

±

Повышение Сmах и AUC. Риск рабдомиолиза

Фенитоин

±

Возможно повышение уровня фенитоина при замедлении биотрансформации

Примечание:
(+) вероятность усиления нежелательных реакций со стороны сопутствующего препарата;
(±) вероятность усиления нежелательных реакций сомнительна или возможна

ТАБЛИЦА 6.
Взаимодействие отдельных макролидов

Режимы дозирования

Рекомендуемая доза азитромицина (Сумамеда) в форме для внутривенного введения при внебольничной пневмонии составляет 0,5 г один раз в сутки в течение не менее двух суток с последующим переходом на прием антибиотика внутрь (общая длительность лечения 7-10 дней). Рекомендуемая доза при инфекциях органов малого таза — 0,5 г в первые-вторые сутки, а затем по 0,25 г внутрь (общая длительность лечения 7 дней).

Независимо от концентрации препарата в растворе (2 мг/мл на 250 мл растворителя или 1 мг/мл на 500 мл) длительность инфузии составляет 1 ч. Готовый раствор азитромицина остается стабильным в течение 24 ч при комнатной температуре и 7 дней при температуре 4-5°С.

Заключение

Азитромицин (Сумамед) для внутривенного введения — новая лекарственная форма антибиотика, зарегистрированная в Российской Федерации для лечения внебольничных пневмоний и воспалительных заболеваний органов малого таза. Высокая активность препарата против внутриклеточных и ряда актуальных внеклеточных возбудителей, прекрасная переносимость, наличие лекарственной формы для приема внутрь (возможность ступенчатой терапии), сокращение сроков лечения по отношению к препаратам сравнения и удобство однократного назначения обосновывают целесообразность применения азитромицина в ряду наиболее адекватных средств лечения среднетяжелой/тяжелой внебольничной пневмонии и инфекций органов малого таза.

Азитромицин

Azithromycin
Антибиотики, макролиды

Форма выпуска

Капс. 250 мг, 500 мг Табл. 125 мг, 500 мг
Пор. д/сусп. орал. 100 мг/5 мл, 200 мг/5 мл

Механизм действия

Азитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов. Действует на вне- и внутриклеточных возбудителей. Высокоактивен в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков, спирохет, легионелл, микоплазм, уреаплазм и хламидий, активен в отношении анаэробов, энтеробактерий, палочки инфлюенцы, псевдомонад.
Механизм антимикробного действия азитромицина обусловлен нарушением синтеза белка в клетках бактерий, в результате замедляется их рост и размножение.

Фармакокинетика

Всасывается хорошо, кислотоустойчив, липофилен. Биодоступность после однократного приема 500 мг составляет 37% (эффект «первого прохождения» через печень), Cmax достигается через 2— 3 ч и составляет 0,4 мг/л; в тканях и клетках концентрация в 10—50 раз выше, чем в сыворотке, объем распределения — 31,1 л/кг.
Легко проходит гистогематические барьеры. Хорошо проникает в дыхательные пути, мочеполовые органы и ткани, в предстательную железу, в кожу и мягкие ткани; накапливается в среде с низким рН, в лизосомах (что особенно важно для эрадикации внутриклеточно расположенных возбудителей). Транспортируется также фагоцитами, полиморфноядерными лейкоцитами и макрофагами. Проникает через мембраны клеток.
Концентрация в очагах инфекции достоверно выше (на 24—34%), чем в здоровых тканях, и коррелирует с выраженностью воспалительного отека. В очаге воспаления сохраняется в бактерицидных концентрациях в течение 5—7 дней после приема последней дозы. Связь с белками плазмы — 7—50% (обратно пропорциональна концентрации в крови).
Биотрансформируется в печени путем деметилирования, образующиеся метаболиты не активны. Плазменный клиренс высокий (630 мл/мин). Элиминация из сыворотки проходит в два этапа: T1/2 между 8 и 24 ч после приема — 14—20 ч, T1/2 в интервале от 24 до 72 ч — 41 ч. Выводится в основном с желчью (50%) в неизмененном виде, 6% — почками.

Показания

■ Острые и обострение хронических гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области: периостит, остеомиелит, перикоронит, дентоальвеолярный абсцесс, флегмона, одонтогенный сепсис, гайморит, тяжелые инфекционные заболевания полости рта.
■ Профилактика инфекционных осложнений перед травматичными стоматологическими операциями пациентам группы риска, имеющим в анамнезе эндокардит, заболевания сердечных клапанов, сахарный диабет, гломерулонефрит, получающим противобластомные средства, им-мунодепрессанты и т.д.
■ Инфекции кожи и мягких тканей.

Способ применения и дозы

Внутрь: за 1 ч до или через 2 ч после еды 500 мг 1 р/сут.
В/в: 500 мг растворить в 4,8 мл воды для инъекций.
В/в инфузионно: 500 мг развести 5% раствором декстрозы, изотоническим раствором натрия хлорида, раствором Рингера до 500 мл (концентрация: 1 мг/мл вводить в течение 3 ч), до 250 мл (концентрация: 2 мг/мл вводить в течение 1 ч).
Детям: 10 мг/кг/сут в течение 3 дней или в первый день — 10 мг/кг, затем 4 дня — по 5— 10 мг/кг/сут (курсовая доза — 30 мг/кг).

Противопоказания

■ Гиперчувствительность (в т.ч. к другим макролидам).
■ Печеночная и/или почечная недостаточность.
■ Период лактации.

Предостережения, контроль терапии

С осторожностью назначать:
■ при беременности (в тех случаях, когда польза от применения значительно превышает риск, существующий всегда при использовании любого ЛС в течение беременности);
■ пациентам с аритмией (возможны желудочковые аритмии и удлинение интервала Q—T);
■ детям в возрасте до 16 лет (в/в, таблетки, капсулы);
■ детям с выраженными нарушениями функции печени или почек;
■ новорожденным (суспензии оральные).

Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы:
■ кандидоз слизистой оболочки полости рта;
■ диарея;
■ тошнота;
■ абдоминальные боли;
■ диспепсия;
■ метеоризм;
■ рвота;
■ мелена;
■ холестатическая желтуха;
■ повышение активности печеночных трансаминаз;
■ у детей — запоры, анорексия, гастрит, кандидоз слизистой оболочки полости рта (при в/в введении).
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
■ сердцебиение;
■ боль в грудной клетке. Со стороны ЦНС:
■ головокружение;
■ головная боль;
■ вертиго;
■ сонливость;
■ у детей — головная боль (при терапии среднего отита), гиперкинезия, тревожность, невроз, нарушение сна.
Со стороны мочеполовой системы:
■ вагинальный кандидоз;
■ нефрит.
Аллергические реакции:
■ сыпь;
■ фотосенсибилизация;
■ отек Квинке;
■ бронхоспазм (при в/в введении).
Местные реакции:
■ при в/в введении — боль и воспаление в месте инъекции.
Другие эффекты:
■ повышенная утомляемость;
■ у детей — конъюнктивит, зуд, крапивница; при в/в введении — изменение вкуса.

Передозировка

Симптомы: сильная тошнота, временная потеря слуха, рвота, диарея.

Взаимодействие


1 Перерыв 2 ч при одновременном применении антацидов.
2 Необходим контроль протромбинового времени.

Синонимы

Азивок (Индия), Азитрал (Индия), Азитрокс (Россия), Азитромицин-АКОС (Россия), Азитромицин (Россия), Азитромицина дигидрат (Испания), Азитромицина моногидрат (Испания), Азитроцин (Россия), Веро-Азитромицин (Россия), Зи-фактор (Россия), Зитролид (Россия), Зитроцин (Индия), Сумазид (Россия), Сумамед (Хорватия), Сумамед форте (Хорватия), Сумамецин (Россия), Сумамокс (Индия), Хемомицин (Сербия и Черногория)
Г.М. Барер, Е.В. Зорян

Опубликовал Константин Моканов

Рубрики: Статьи

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *