Атазанавир и ритонавир : инструкция по применению

Препарат Атазанавир и ритонавир не обеспечивает полного выздоровления от ВИЧ-1 или СПИДа. У пациентов, получающих ритонавир или другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции.

Пациентов следует предупредить, что антиретровирусная терапия не исключает риска передачи ВИЧ другим людям через кровь или во время сексуального контакта. Потому и в дальнейшем следует принимать профилактические меры.

В случае применения ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другим ингибитором протеазы следует принимать во внимание все детали особенностей применения и предостережений этого ингибитора протеазы, описанные в его инструкции по медицинскому применению.

Аллергические реакции

Сообщалось об аллергических реакциях, в том числе о крапивнице, сыпи на коже, бронхоспазме, отеке Квинке, редких случаях анафилаксии и синдрома Стивена-Джонсона. Макулопапулезная сыпь, обычно от легкой до средней степени, может наблюдаться в течение первых 3 недель от начала терапии препаратом Атазанавир и ритонавир. У большинства пациентов сыпь исчезает в течение 2 недель при продолжении терапии. Применение препарата должно быть прекращено при развитии тяжелой степени сыпи. Могут отмечаться также синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема и токсическая кожная реакция (DRESS), включающая лекарственную сыпь, эозинофилию и системные симптомы.

Атазанавир и ритонавир, дозированный в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя.

Пациенты с хронической диареей или мальабсорбцией. В случае развития диареи рекомендовано дополнительное обследование. Относительно высокая частота возникновения диареи на фоне лечения ритонавиром, входящий в состав препарата Атазанавир и ритонавир, может отразиться на уровне всасывания и эффективности (из-за понижения приверженности лечению) ритонавира или сопутствующих лекарственных средств. Неукротимая рвота и/или диарея, протекающая в тяжелой форме, обусловленные приемом ритонавира, могут также отразиться на функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется проводить регулярный контроль функции почек.

Гемофилия. Сообщалось о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у больных гемофилией типов А и В, получавших ингибиторы протеазы. Некоторые пациенты получали дополнительно фактор VIII. В более чем половине случаев отмены лечения ингибиторами протеазы, оно было продолжено или назначено снова. Причинно-следственная связь установлена, хотя ее механизм до сих пор не выяснен. Следовательно, больные гемофилией должны быть предупреждены о возможности повышения кровоточивости.

Сахарный диабет и гипергликемия. Сообщалось о случаях впервые диагностированного сахарного диабета, гипергликемии и обострения имеющегося сахарного диабета на фоне лечения ингибиторами протеазы. В некоторых из них гипергликемия была тяжелой и сопровождалась кетоацидозом. Многие пациенты имели отягощающие состояния, некоторые из которых требовали медикаментозной терапии, ассоциированные с развитием сахарного диабета или гипергликемии.

Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с перераспределением жира (липодистрофией) у пациентов с ВИЧ. Отдаленные последствия этого явления в настоящее время неизвестны. Данные о его механизме неполные. Допускается существование связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и медикаментозными факторами, такими как продолжительная антиретровирусная терапия и связанные с ней нарушения метаболизма. При клиническом обследовании следует обращать внимание на признаки перераспределения жира. Следует также учитывать показатели липидов в сыворотке и глюкозы в крови натощак. Отклонения показателей липидов нуждаются в принятом в клинической практике лечении.

Панкреатит. В случае развития клинических симптомов (тошнота, рвота, абдоминальные боли) или отклонений лабораторных показателей (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке), характерных для панкреатита, этот диагноз следует принимать во внимание. Пациентов, у которых появились вышеуказанные симптомы и признаки, необходимо обследовать и, в случае подтверждения диагноза панкреатита, лечение препаратом Атазанавир и ритонавир прекратить.

Синдром иммунной реактивации. Сообщалось о синдроме иммунной реактивации у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые получали комбинированную антиретровирусную терапию. На момент начала комбинированной антиретровирусной терапии, когда есть ответ иммунной системы, у пациентов могут развиваться воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci pneumonia или туберкулёз), которые могут потребовать дальнейшей диагностики и лечения. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (болезнь Грейвса/дифузный токсический зоб, полимиозит и синдром Гиена-Барре), которые возникают на фоне восстановления иммунитета, но время их возникновения разное, они могут возникать даже через несколько месяцев после начала лечения.

Заболевания печени. Атазанавир метаболизируется, главным образом, в печени, поэтому у пациентов с печеночной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации.

Не установлена безопасность и эффективность препарата Атазанавир и ритонавира у больных с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести. У пациентов с хронической тяжелой печеночной недостаточностью, включая хронический гепатит В или С, которые получают антиретровирус-ную терапию, существенно возрастает риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. При любых признаках прогрессирования заболевания печени у пациентов данной группы, следует рассмотреть необходимость прерывания или отмены лечения. В случае одновременной антивирусной терапии гепатита В или С необходимо принимать во внимание соответствующую информацию относительно применяемых лекарственных препаратов.

Заболевания почек. Поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. У пациентов с почечной недостаточностью дозировку необходимо согласовать с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы, предназначенного для одновременного приема.

Были зарегистрированы почечная недостаточность, поражение почек, повышение уровня креатинина, гипофосфатемия и проксимальная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони) при применении с тенофовиром дизопроксилом фумаратом в клинической практике.

Остеонекроз. Невзирая на предположение многофакторной этиологии (включая прием кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), зарегистрированы случаи остеонекроза у пациентов с запущенной ВИЧ-инфекцией и/или на фоне длительной комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения боли, ощущение скованности или ограничения подвижности в суставах.

Гипербилирубинемия

У пациентов, получавших препарат Атазанавир и ритонавир, отмечались случаи обратимого увеличения непрямого (свободного) билирубина, связанного с ингибированием УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ). Следует учесть, что увеличение активности трансаминаз, отмечающееся при повышенном билирубине у пациентов, получающих Атазанавир и ритонавир, может быть вызвано другими заболеваниями, также сопровождающимися гипербилирубинемией.

Нет долгосрочных данных о безопасности применения у пациентов, имеющих длительно сохраняющийся уровень билирубина, более чем в 5 раз превышающий норму. Если желтуха или пожелтение склер представляют для пациента косметическую проблему, можно рассмотреть возможность назначения альтернативной препарату Атазанавир и ритонавир антиретровирусной терапии.

Удлинение интервала PR. Как показали исследования с участием взрослых здоровых добровольцев, ритонавир в некоторых случаях вызывает умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. Сообщалось о единичных случаях атриовентрикулярной блокады 2-й или 3-й степени у пациентов с органическими заболеваниями сердца и нарушениями системы проводимости в анамнезе или у пациентов, одновременно получающих препараты, вызывающие удлинение интервала PR (например, верапамил или атазанавир). Таким пациентам препарат Атазанавир и ритонавир следует применять с особой осторожностью и только, если потенциально ожидаемый эффект выше возможного риска.

Особую осторожность следует проявлять при назначении препарата Атазанавир и ритонавир вместе с лекарственными средствами, которые увеличивают интервал QT и/или пациентам с уже существующими факторами риска, например, брадикардией, врожденным синдромом удлиненного QT, дисбалансом электролитов.

Нефролитиаз

В ходе применения препарата Атазанавир и ритонавир у ВИЧ-инфицированных пациентов отмечались случаи нефролитиаза. При наличии симптомов нефролитиаза следует временно прервать терапию или полностью прекратить прием препарата.

Перераспределение жира

У пациентов, которые получали антиретровирусную терапию, были выявлены перераспределение/накопление жира в организме, в том числе центральное ожирение, накопление дорсоцервикального жира (бычий горб), периферическое ожирение, ожирение лица, увеличение груди, и «кушингоидная внешность». Механизм и долгосрочные последствия этих действий пока не известны. Причинно-следственная связь не установлена.

Гиперлипидемия

Комбинированная антиретровирусная терапия, включающая препарат Атазанавир и ритонавир, связана с дислипидемией. Рекомендуется измерять уровень глюкозы и липидов в крови натощак. Возможные отклонения уровня липидов следует принимать как клинически приемлемые.

В клинических исследованиях, атазанавир (с или без ритонавира) вызвал дислипидемию в меньшей степени, чем компараторы. Клиническое влияние таких явлений не было продемонстрировано в отсутствии специальных исследований связанных с сердечнососудистыми рисками.

Нарушение липидного обмена

Лечение ритонавиром отдельно или в комбинации с саквинавиром приводит к существенному увеличению концентрации общих триглицеридов и холестерина. Анализ на триглицериды и холестерин необходимо делать до начала терапии ритонавиром и периодически во время терапии. Нарушение липидного обмена необходимо лечить согласно клинической практики.

Ритонавир, назначенный в качестве фармакокинетического усилителя

Профиль взаимодействий ингибиторов ВИЧ-протеазы, применяемых с малыми дозами ритонавира, полностью зависит от конкретного ингибитора, предназначенного для одновременного применения.

Описания механизмов и потенциальных механизмов, влияющих на профиль взаимодействий ингибиторов протеаз, представлены в инструкции по медицинскому применению усиливаемого ингибитора протеазы.

Саквинавир. Одновременный прием саквинавира и ритонавира вызывает тяжелые побочные эффекты, главным образом, диабетический кетоацидоз и нарушение функции печени, особенно у пациентов с имеющимися заболеваниями печени.

Препарат Атазанавир и ритонавир не следует назначать вместе с саквинавиром и рифампицином из-за риска тяжелой гепатотоксичности (которая проявляется повышением уровня печеночных трансаминаз) в случае приема всех трех препаратов.

Типранавир. С приемом данного препарата в комбинации с 200 мг ритонавира связаны сообщения о клинических проявлениях гепатита и печеночной декомпенсации, включая несколько случаев с летальным исходом. Особого внимания требуют пациенты с сопутствующей инфекцией, хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксичности у них значительно более высок.

Ритонавир следует применять в дозах ниже 200 мг дважды в день, поскольку большие дозы могут влиять на профиль безопасности данной комбинации препаратов.

Фосампренавир. Клиническая оценка комбинированного применения фосампренавира с ритонавиром в дозах выше 100 мг дважды в день не проводилась. Увеличение дозы ритонавира не рекомендуется, поскольку это может повлиять на профиль безопасности данной комбинации.

Дети. Препарат Атазанавир и ритонавир рекомендован к применению детям в возрасте от 6 лет и старше. Атазанавир и ритонавир не рекомендован к применению детям в возрасте до 6 лет из-за недостаточности данных относительно безопасности и эффективности препарата для данной группы пациентов.

Беременность и период лактации

Ритонавир применили ограниченному количеству беременных женщин (> 800); небольшому количеству женщин (< 300) — во время первого триместра беременности. Полученные данные в значительной мере касаются применения ритонавира в комбинированной терапии и применения ритонавира не в терапевтических, а в сниженных дозах как фармакокинетического усилителя для других ингибиторов протеазы. Эти данные свидетельствуют об отсутствии увеличения количества врожденных пороков сравнимо с количеством, которое наблюдалось в системах мониторинга врожденных пороков в популяции. Исследования на животных продемонстрировали токсичное влияние на репродуктивную функцию. Применение препарата во время беременности возможно при условии, если польза преобладает риск для плода.

Ритонавир негативно взаимодействует с пероральными контрацептивами. В связи с этим во время лечения следует избрать альтернативный, эффективный и безопасный метод контрацепции.

Неизвестно, попадает ли атазанавир/ритонавир в грудное молоко. Во время исследований на животных экскрецию в молоко не измеряли, однако исследования на крысах продемонстрировали некоторое влияние на развитие малышей во время лактации, похожее с такими при выделении ритонавира в молоко животных данного вида. ВИЧ инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не должны кормить своих детей грудью с целью избегания передачи инфекции.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Исследования влияния ритонавира на способность вождения автомобилем или управление механизмами не проводились. Поскольку сонливость и головокружение является известными побочными реакциями ритонавира, их необходимо учитывать при управлении автомобилем или работе с механизмами.

Атазанавир
(Atazanavir)

Поскольку атазанавир метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3A4, при одновременном применении с другими препаратами, метаболизирующимися данным изоферментом (в т.ч. блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и ингибиторами ФДЭ 5, включая силденафил, тадалафил, варденафил) возможно повышение концентрации в плазме крови одного из компонентов. Это может привести к усилению и пролонгированию терапевтического и побочного действия ингибитора ФДЭ 5.

При одновременном применении атазанавира с индукторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. с рифампином) может привести к уменьшению концентрации атазанавира в плазме крови и уменьшению его эффективности.

Рифампицин снижает активность большинства ингибиторов протеазы примерно на 90%.

При одновременном применении атазанавира с ингибиторами изофермента CYP3A4 возможно повышение концентрации атазанавира в плазме крови.

Эфавиренз уменьшает действие атазанавира при одновременном применении.

Предполагается, что невирапин, как индуктор CYP3A4, способен уменьшать действие атазанавира (одновременное применение не рекомендуется).

Индинавир способен вызывать гипербилирубинемию, поэтому одновременное применение с атазанавиром не рекомендуется.

При одновременном применении с атазанавиром эффективность саквинавира уменьшается.

При одновременном применении с ритонавиром концентрация атазанавира в плазме крови повышается.

Антациды (и препараты, содержащие антациды) снижают кислотность желудочного сока, поэтому абсорбция атазанавира уменьшается.

При одновременном применении с атазанавиром возможно повышение концентраций в плазме крови лидокаина (для системного применения), амиодарона (требуется особая осторожность и контроль терапевтических концентраций данных препаратов), хинидина (применение комбинации атазанавир+ритонавир с хинидином противопоказано).

При одновременном применении возможно повышение токсичности иринотекана вследствие замедления его метаболизма.

Не рекомендуется одновременное применение с симвастатином и ловастатином.

Атазанавир может усиливать действие дилтиазема и его метаболита дезацетил дилтиазема (рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50% и контроль ЭКГ).

При одновременном применении с бепридилом возможно потенцирование развития тяжелых и/или угрожающих жизни реакций (применение комбинации атазанавир+ритонавир с бепридилом противопоказано).

Под влиянием атазанавира возможно усиление действия аторвастатина, церивастатина и повышение риска развития миопатии, включая рабдомиолиз (требуется особая осторожность при одновременном применении).

Блокаторы гистаминовых H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы уменьшают концентрацию атазанавира в плазме крови, что может привести к снижению его терапевтической эффективности или развитию резистентности.

При одновременном применении с циклоспорином, такролимусом, сиролимусом возможно повышение концентраций иммунодепрессантов в плазме крови (рекомендуется мониторинг их терапевтических концентраций).

При одновременном применении с кларитромицином наблюдается повышение концентрации последнего в плазме крови, что может вызвать увеличение интервала QT (требуется снижение дозы антибиотика на 50%).

При одновременном применении с атазанавиром эффективность рифабутина повышается (рекомендуется уменьшение дозы рифабутина до 75%).

Кетоконазол и итраконазол могут повышать концентрации атазанавира и ритонавира в плазме крови.

При одновременном применении с варфарином имеется риск тяжелого и/или угрожающего жизни кровотечения вследствие усиления активности варфарина (рекомендуется контроль МНО).

Фармакологические свойства препарата Атазанавир

Атазанавир является азапептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag– Pol — протеинов в ВИЧ-1-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток.
Максимальная концентрация атазанавира в плазме крови достигается примерно через 2,7 ч после приема. Устойчивая равновесная концентрация атазанавира достигается между 4-м и 8-м днем приема. Применение атазанавира вместе с пищей повышает его биодоступность и снижает фармакокинетическую вариабельность. Атазанавир на 86% связывается с белками плазмы крови, степень связывания с белками не зависит от концентрации. В равной степени атазанавир связывается с альфа-1 гликопротеином и альбумином. Атазанавир определяется в СМЖ и семенной жидкости. В основном атазанавир метаболизируется изоферментом CYP 3A4 до окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь как в свободном, так и глюкуронизированном виде. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза. После разового приема атазанавира в дозе 400 мг с калом и мочой выводится 79 и 13% принятой дозы соответственно. Доля неизмененного лекарственного средства в кале и моче составляет около 20 и 7% соответственно. Средний период полувыведения атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых больных составляет около 7 ч при применении атазанавира в дозе 400 мг/сут вместе с легкой пищей.

Показания к примененинию препарата Атазанавир

Показан для лечения ВИЧ-1-инфекций в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и ранее нелеченных пациентов.

Применение препарата Атазанавир

Внутрь во время еды. Взрослым — 400 мг 1 раз в сутки или 300 мг в комбинации с ритонавиром (100 мг 1 раз в сутки). При печеночной недостаточности средней степени тяжести дозу следует снизить до 300 мг 1 раз в сутки. При почечной недостаточности и пожилым пациентам коррекция дозы не требуется.

Противопоказания к примененинию препарата Атазанавир

Повышенная чувствительность к атазанавиру, тяжелая печеночная недостаточность, наследственные метаболические нарушения (непереносимость галактозы, дефицит лактозы и нарушение всасывания глюкозы и галактозы), фенилкетонурия, сопутствующая терапия индукторами системы цитохрома Р450, изофермента CYP 3A4 (в том числе рифампицином, препаратами зверобоя, астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, хинидином, бепридилом, алкалоидами спорыньи, особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином, метилэргоновином), период кормления грудью, возраст до 18 лет.

Побочные эффекты препарата Атазанавир

Часто — общая слабость, головная боль, бессонница, периферические неврологические симптомы, нечасто — кошмарные сновидения, амнезия, спутанность сознания, сонливость или нарушения сна, беспокойство, депрессия; диспепсия (часто — боль в животе, диарея, тошнота, рвота, нечасто — искажение вкуса, метеоризм), часто — желтуха, не часто — анорексия или повышение аппетита, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит, сухость во рту, гепатит, редко — гепатоспленомегалия; нечасто — артралгия, мышечная атрофия, миалгия, редко — миопатия; нечасто — гематурия, поллакиурия, протеинурия, редко — боль в области почек, почечнокаменная болезнь; часто — кожная сыпь, нечасто — алопеция, зуд, крапивница, редко — вазодилатация, макулопапулезная сыпь; гипербилирубинемия (повышение уровня непрямого билирубина), повышение активности амилазы, липазы, КФК, АлАТ, AсАT, нейтропения; часто — иктеричность склер, липодистрофия, нечасто — боль в груди, повышенная утомляемость, лихорадка, общее недомогание, уменьшение или увеличение массы тела, гинекомастия, аллергические реакции, в некоторых случаях — гипергликемия, сахарный диабет или его декомпенсация (вплоть до диабетического кетоацидоза), у пациентов с гемофилией типа А и В — кровотечения, спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы.

Особые указания по применению препарата Атазанавир

С осторожностью применяют при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести, вирусном гепатите В и С, сахарном диабете, в период беременности.
Пациентов необходимо информировать о том, что антиретровирусная терапия не предотвращает риск передачи ВИЧ через кровь или во время половых контактов.
Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения атазанавира у беременных не проводились, поэтому назначать его в период беременности следует только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
У пациентов с гемофилией типа А и В на фоне лечения ингибиторами протеазы описаны кровотечения, в том числе спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих пациентов требовалось введение фактора свертывания крови VIII. Более чем у 50% пациентов лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после перерыва. Причинная связь с терапией ингибиторами протеазы не установлена. Пациенты с гемофилией должны быть проинформированы о возможности таких осложнений.
Во время лечения возможно возникновение желтухи (через несколько дней или месяцев терапии), которая в большинстве случаев не требует отмены препарата.

Взаимодействия препарата Атазанавир

Не рекомендуется назначать вместе с препаратами, индуцирующими CYP 3A4 (в том числе препаратами зверобоя, субстратами изофермента CYP 3A4 цитохрома Р450 с узким терапевтическим диапазоном — астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, хинидином, бепридилом, алкалоидами спорыньи, особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином, метилэргоновином). Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (в том числе диданозин, тенофовир, ифавиренц) снижают действие атазанавира.
Невирапин как индуктор CYP 3A4 способен снижать действие атазанавира; сочетанное применение этих препаратов не рекомендуется. Индинавир способен вызывать гипербилирубинемию (повышение концентрации непрямого билирубина) путем ингибирования глюкуронозилтрансферазы, поэтому одновременное применение с ингибиторами протеаз (индинавир) не рекомендуется. Эффект саквинавира снижается при сочетанном приеме с атазанавиром.
Ритонавир усиливает эффект атазанавира (повышает его концентрацию). Одновременное применение комбинации атазанавира и ритонавира с другими ингибиторами протеазы не рекомендуется.
Антациды снижают кислотность желудочного содержимого и всасываемость атазанавира (препарат следует назначать за 2 ч до или через 1 ч после приема антацидов).
Повышает концентрацию амиодарона, лидокаина для системного применения, хинидина (прием препаратов в таких сочетаниях требует повышенной осторожности, рекомендуется контролировать терапевтическую концентрацию этих препаратов).
Хинидин противопоказан при сочетанном применении атазанавира с ритонавиром. Атазанавир ингибирует глюкуронозил-трансферазу и может влиять на метаболизм иринотекана, повышая его токсичность.
Не рекомендуется одновременное применение с симвастатином и ловастатином. Усиливает действие дилтиазема и его метаболита — дезацетилдилтиазема (рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50% и контроль ЭКГ). Бепридил может усиливать развитие тяжелых и/или угрожающих жизни реакций (противопоказан при применении атазанавира в комбинации с ритонавиром). При одновременном назначении с другими блокаторами кальциевых каналов (в том числе фелодипином, нифедипином, никардипином и верапамилом) показана коррекция дозы последних и контроль ЭКГ. Усиливает эффект ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (в том числе симвастатина, ловастатина, аторвастатина, церивастатина), повышает риск миопатии, включая рабдомиолиз (необходимо соблюдать повышенную осторожность).
Блокаторы Н2-рецепторов и ингибиторы протонного насоса снижают концентрацию атазанавира в крови, что может привести к снижению терапевтической активности препарата или к развитию резистентости (не следует принимать эти препараты одновременно, чтобы избежать нежелательного взаимодействия, рекомендуется прием атазанавира на ночь перед сном). Повышает эффект иммунодепрессантов (в том числе циклоспорина, такролимуса, сиролимуса), рекомендуется осуществлять мониторинг их концентраций.
Повышает концентрацию макролидных антибиотиков (в том числе кларитромицина), что может вызывать увеличение интервала Q–Т на ЭКГ (доза антибиотика должна быть снижена на 50%), а также концентрацию пероральных контрацептивов (в том числе этинилэстрадиола, норэтиндрона), их одновременный прием не рекомендуется.
При повышении концентрации норэтиндрона возможно снижение концентрации ЛПВП или повышение инсулиновой резистентности, особенно у женщин с сахарным диабетом (рекомендуется применять в наиболее низкой эффективной дозе каждого компонента перорального контрацептива, целесообразно также применять другие надежные методы контрацепции). Повышает эффект рифабутина (дозу последнего следует снизить до 75% — 150 мг через день или 3 раза в неделю). Рифампицин снижает активность большинства ингибиторов протеазы примерно на 90% (одновременное применение не рекомендуется). Потенцирует эффект ингибиторов ФДЭ-5 (в том числе сильденафила, тадалафила, варденафила), повышает риск возникновения их побочных эффектов. Кетоконазол и итраконазол незначительно повышают концентрацию атазанавира, но в сочетании с ритонавиром следует соблюдать осторожность. Одновременное применение с варфарином может вызывать существенное и/или угрожающее жизни кровотечение из-за повышения активности последнего (рекомендуется контролировать коагулограмму).

Передозировка препарата Атазанавир, симптомы и лечение

Возможны желтуха (вследствие повышения концентрации непрямого билирубина) и нарушение сердечного ритма (увеличение интервала Р–Q). Лечение: промывание желудка, индукция рвоты, прием активированного угля, контроль общего состояния пациента, мониторинг ЭКГ. Специфического антидота нет, терапия симптоматическая. Поскольку атазанавир интенсивно метаболизируется в печени и связывается с белками плазмы крови, диализ неэффективен.

Ротазар : инструкция по применению

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь препарат хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальная концентрация ирбесартана в плазме крови достигается через 1,5-2 часа после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет 60-80%. Одновременный прием пищи существенно не влияет на биодоступность препарата.

Ирбесартан обладает линейной и пропорциональной дозе фармакокинетикой в интервале доз от 10 до 600 мг; при дозах свыше 600 мг (в 2 раза превышающих рекомендуемую максимальную дозу) кинетика ирбесартана становится нелинейной (уменьшение абсорбции).

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 96%. Связывание с клеточными компонентами крови незначительно. Объем распределения — 53-93 л. При повторных приемах 1 раз в сутки отмечается ограниченное накопление ирбесартана в плазме (менее 20%).

Метаболизм

Ирбесартан биотрансформируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Ирбесартан окисляется, главным образом, с помощью изофермента CYP2С9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Основной метаболит, находящийся в системном кровотоке, — ирбесартана глюкуронид (около 6%).

Выведение

Общий клиренс и почечный клиренс составляют 157-176 мл/мин и 3-3,5 мл/мин соответственно. Конечный период полувыведения (T1/2) составляет 11-15 часов. Ирбесартан и его метаболиты выводятся с желчью и мочой. После приема внутрь 14С-ирбесартана около 20% радиоактивности обнаруживается в моче, остальная часть — в кале. Менее 2% введенной дозы выделяется с мочой в виде неизмененного ирбесартана.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Несколько более высокие концентрации ирбесартана в плазме отмечают у женщин (по сравнению с мужчинами). Однако различия в величине T1/2 и накоплении ирбесартана не выявлены. Коррекция дозы ирбесартана у женщин не требуется. Значения AUC и максимальной концентрации ирбесартана были несколько выше у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет), чем у пациентов более молодого возраста, однако значения конечного T1/2 достоверно не различались.

У пациентов с нарушениями функции почек или пациентов, которым проводится гемодиализ, показатели фармакокинетики ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесатан не удаляется из организма при проведении гемодиализа.

У пациентов с циррозом печени легкого или среднетяжелого течения фармакокинетические параметры препарата существенно не изменяются. Фармакокинетических исследований у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводились.

Фармакодинамика

Ротазар – антигипертензивный препарат, селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ1). Блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, реализующиеся через AT1-рецепторы, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. Специфическое антагонистическое действие в отношении AT1-рецепторов приводит к увеличению концентрации ренина и ангиотензина II в плазме крови и к снижению концентрации альдостерона в плазме крови. При применении в рекомендованных дозах препарата концентрация иона калия в сыворотке крови существенно не меняется.

Ирбесартан не ингибирует кининазу II (АПФ), с помощью которой происходит образование ангиотензина II и разрушение брадикинина до неактивных метаболитов. Для проявления своего эффекта ирбесартан не требует метаболической активации.

Ирбесартан снижает артериальное давление (АД) при минимальном изменении частоты сердечных сокращений (ЧСС). При приеме в дозах до 300 мг 1 раз в сутки снижение АД носит дозозависимый характер, однако при дальнейшем увеличении дозы ирбесартана прирост гипотензивного эффекта является незначительным.

Максимальное снижение АД достигается через 3-6 часов после приема препарата внутрь. Гипотензивный эффект сохраняется, по крайней мере, на протяжении 24 часов. Через 24 часа после приема в рекомендуемых дозах снижение АД составляет 60-70% по сравнению с максимальным снижением диастолического и систолического АД в ответ на применение препарата. При приеме 1 раз в сутки в дозе 150-300 мг степень снижения АД (систолическое/диастолическое) в конце междозового интервала (т.е. через 24 часа после приема препарата) в положении пациента лежа или сидя в среднем на 8-13/5-8 мм рт. ст. (соответственно) больше по сравнению с плацебо.

Прием препарата в дозе 150 мг 1 раз в сутки вызывает такой же гипотензивный ответ (снижение АД перед приемом очередной дозы препарата и среднее снижение АД за 24 часа), как и прием той же дозы, разделенной на 2 приема.

Гипотензивное действие препарата Ротазар развивается в течение 1-2 недель, а максимальный терапевтический эффект достигается через 4-6 недель после начала лечения. Антигипертензивный эффект сохраняется в условиях длительного лечения. После прекращения лечения АД постепенно возвращается к исходной величине, синдрома отмены не наблюдалось.

Ирбесартан не оказывает влияния на содержание мочевой кислоты в сыворотке крови или на выделение мочевой кислоты с мочой.

Эффективность препарата Ротазар не зависит от возраста и пола.

Рубрики: Статьи

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *