Препарат Энтресто: цены и отзывы, аналоги

Лекарственное средство Энтресто предназначено для профилактики и эффективного лечения патологий сердечно-сосудистой системы. Позволяет снизить процент смертности больных с инфарктом миокарда и ишемическим инсультом.

Фирма-производитель

Энтресто производится фармацевтической компанией Novartis Pharms Corp. Промышленные предприятия находятся на территории стран ЕС. В частности, в Польше и восточных регионах Германии.

Лечение пациентов

Таблетки Entresto показаны для систематического лечения людей всех возрастных групп, у которых диагностированы сердечно-сосудистые заболевания. Также препарат может быть использован в качестве профилактического средства. Решение о назначении медикамента конкретному пациенту принимает лечащий врач-кардиолог или терапевт на основании клинической картины болезни.

Инструкция по применению

Лекарственная форма

Выпускается в виде таблеток овальной формы белого и фиолетового оттенка с концентрацией активного вещества 50 мг, 100 мг, 200 мг. Разделительная риска отсутствует, сверху покрыт защитной оболочкой. В одном блистере содержится 14 таблеток.

В состав Entresto входят скубитрил и валсартан.

Фармакодинамика

Препарат относится к антогонистам рецепторов ангиотенизина.

В ходе множественных клинических испытаний терапевтический эффект от воздействия активных компонентов Entresto — сакубитрила и валсартана выражался в виде снижения фракции выброса левого желудочка сердца, кратковременно увеличивался натрийурез. Кроме этого отмечалось снижение натрийурезного пептида. Какое-либо воздействие на реполяризацию сердца не наблюдалось.

Фармакокинетика

После перорального употребления таблетки Entresto происходит химическая реакция между активными компонентами, в результате которой валсартан и сакубитрил распадаются, а затем образуют новое вещество — метаболит LBQ657. Его максимальная концентрация в составе плазмы крови достигается спустя 30 минут.

Информация об основном действующем веществе

Сакубитрил и валсартан — это химические соединения, которые обеспечивает активную стимуляция работы сердца. Особенно эффективны при сердечной недостаточности. Улучшают выброс крови из желудочков в полость аорты.

Показания к применению

Медикамент назначается:

  • для взрослых — острая сердечная недостаточность;
  • для детей, беременных и в период лактации — применяется только в крайних случаях по рекомендации врача (пороки сердца, нарушение артериального кровообращения).

Противопоказания

Категорически нельзя принимать лекарство, если у пациента диагностированы следующие патологические состояния организма:

  • аллергическая реакция на входящие в состав средства компоненты;
  • ангионевротический отек;
  • беременность, грудное вскармливание, планирование зачатия;
  • одновременный прием медикаментов от сахарного диабета.

По результатам комплексного обследования лечащий врач может выявить другие факторы, исключающие терапевтический курс Entresto.

Применение и дозы

Назначается кардиологом или терапевтом с обязательным соблюдением следующей дозировки:

  • Для взрослых максимальная суточная доза — 200 мг дважды в день. Начинают терапию в основном со 100мг 2 раза в сутки и далее смотрят на динамику течения заболевания. Больные, которые не проходили лечебный курс ингибиторами АПФ, АРА2, принимают изначально по 50мг утром и вечером с постепенным увеличением дозировки (каждые 3 недели повышается вдвое).
  • Терапию Энтресто следует начинать не ранее чем через 36 часов после последнего приема ингибитора АПФ во избежание ангионевротического отека.
  • Дети и подростки. Информации о влиянии на детский организм нет, поэтому больным младше 18 лет Энтресто стараются не назначать. В крайних случаях дозировка подбирается индивидуально. То же касается применения препарата во время беременности и грудного вскармливания. Учитывают степень рисков, взвешивая потенциальную пользу для матери, которая должна многократно превышать возможные осложнения, связанные с пороками развития плода. Энтресто проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Средняя продолжительность терапевтического курса 3-4 недели. В случае необходимости лечащий врач может продлить сроки.

Побочные действия

После перорального приема возможно развитие следующих негативных реакций со стороны различных систем организма:

  • аллергия;
  • резкое снижение артериального давления;
  • нарушение функций почек;
  • гипокалиемия.

После коррекции дозировки большая часть побочных эффектов уходит. В случае обнаружения хотя бы одной негативной реакции на медикамент, следует прекратить его прием и обратиться за консультацией к лечащему врачу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Многократные клинические испытания с участием добровольцев показали, что Entresto хорошо взаимодействует с большинством препаратов. Никаких негативных реакций не возникало.

Совместимость с алкоголем

Совместим со спиртными напитками. Но для достижения положительного терапевтического эффекта не рекомендуется употреблять алкоголь одновременно с лечением болезней сердечно-сосудистой системы.

Особые указания

Медикамент необходимо с осторожностью принимать людям, которые имеют такие сопутствующие заболевания, как гипотония, сахарный диабет, почечная недостаточность. Поскольку активные компоненты лекарства могут усугубить симптоматику.

Передозировка

В случае превышения рекомендуемой дозировки у пациента могут развиться такие реакции как:

  • тошнота,
  • головокружение,
  • сильное снижение артериального давления,
  • рвота, диарея,
  • задержка выведения мочи.

Условия хранения

Препарат должен находиться в темном прохладном месте при температуре не выше +25 градусов по Цельсию.

Срок годности

При надлежащем соблюдении правил хранения медикамента, он не теряет своих фармакологических свойств на протяжении 30 месяцев.

Прекращение терапии

По завершении курса лечения, продолжительность которого составляет 3-4 недели, не рекомендуется нагружать сердечную мышцу физическим трудом или спортивными упражнениями.

Аналоги

Единственным аналогом Entresto является медикамент под названием Юперио. Его можно использовать в ситуациях, когда прием оригинального Энтресто невозможно осуществить. Юперио обладает схожими фармакологическими свойствами, улучшает работу сердца, предотвращает наступление летального исхода, вызванного сердечной недостаточностью, но не является полноценным структурным заменителем.

Цена по городам России и как купить препарат

Стоимость препарата во многом зависит от населенного пункта, в котором осуществляется его розничная реализация.

Цены на лекарственное средство Энтресто выглядят следующим образом:

  • Москва — около 2000 рублей;
  • Саратов — около 1800 рублей;
  • Белгород — около 1800 рублей;
  • Санкт-Петербург — около 2000 рублей;
  • Нижний Новгород — около 1900 рублей;
  • Ставрополь — около 1800 рублей.

Несмотря на наличие медикамента в аптеках, следует помнить, что на территории России продается большое количество подделок Энтресто.

Оригинальное средство рекомендуется заказывать только на официальном сайте производителя, которое поставляется непосредственно из Германии. Купить лекарство таким образом не составит труда. Заказ обрабатывается быстро, а доставка осуществляется согласно оговоренным срокам.

Не стоит бояться приобретать медикамент напрямую из Европы. Фирмы-посредники прилагают к покупке чеки, сертификаты качества, строго следят за температурными условиями при транспортировке лекарств.

Отзывы врачей

Большинство кардиологов и терапевтов положительно отзываются об Entresto. Фармакологическая формула препарата действительно эффективна и способствует выздоровлению пациентов с различными патологиями сердечно-сосудистой системы. Особенно в случаях нарушения артериального кровообращения или связана с острой сердечной недостаточностью.

Федулин А. В. Врач-кардиолог

«Препарат Энтресто изучал с момента его одобрения Еврокомиссией. Неоднократно рекомендовал своим пациентам. После пройденного лечения наблюдал положительную динамику, как по результатам диагностики, так и по отзывам больных. Приобретают по-разному: кому-то знакомые привозят из-за границы, кто-то заказывает через интернет у проверенных посредников».

Сушко М. О, доцент кафедры кардиологии, врач-кардиолог

«Энтресто выписываю пациентам с сердечной недостаточностью, в том числе с хронической. Чаще всего уже спустя неделю отмечаем положительный эффект».

Отзывы покупателей

Пациенты, которые приобрели таблетки Энтресто довольны действием лекарственного средства, так как оно позволяет им вернуться к привычному образу жизни, улучшить общее самочувствие, избавиться от постоянных сердечных болей в груди, снять приступы одышки, онемения конечностей.

Самое главное, что медикамент предотвращает наступление тяжелых осложнений заболеваний сердца. Именно поэтому большая часть покупателей выражают только одобрительные отзывы.

Марина Николаевна, 56 лет

«Энтресто мне назначил мой лечащий врач-кардиолог после диагностирования сердечной недостаточности. Пропила курс и могу отметить значительное улучшение: нормализовалось сердцебиение, перестала беспокоить одышка».

Ольга Федоровна, 48 лет

«Покупала своему отцу, которому 76 лет, по рекомендации кардиолога. Отца беспокоили сильная отдышка, даже после минимальной нагрузки. После лечения отметили значительное улучшение. Кардиограмма также показала положительный эффект от Энтресто».

Как отличить подделку

Оригинальные таблетки Entresto овальной формы, не имеют разделительной борозды. Цветовой оттенок совмещает в себе белый и фиолетовый цвета. Если в руки к покупателю попадают таблетки другой формы или оттенка, то это однозначно фальсифицированная продукция. Приобретая подделку, больные рискуют не только не получить желаемый терапевтический эффект, но и усугубить течение патологии.

Результаты клинических испытаний

Множество лабораторных испытаний препарата на добровольцах различных возрастных групп, которые согласились принимать таблетки и проходить обследование организма, показали, что лекарство действительно эффективно. Состояние здоровья 95% пациентов улучшилось, а сердечно-сосудистая система показала положительную динамику к выздоровлению.

Одно из крупных клинических исследований медикамента было проведено Paradigm-HF. Результаты показали, что Entresto снизил госпитализацию больных с сердечно-сосудистой недостаточностью на 20%, а также улучшил общую выживаемость на 16%.

Еще одно испытание проходило в США под руководством врача-кардиолога С. Соломона. Было клинически доказано, что Entresto продлевает жизнь больных на 2 года, по сравнению с Эналаприлом.

Торговые названия

Единственное и основное торговое наименование лекарственного средства — это Юперио. Именно под данным названием медикамент можно встретить на полках российских аптек. На территории Германии и республики Польша препарат маркируется, как Entresto.

Условия продажи в аптеках

В розничных аптечных сетях отпускаются по рецепту лечащего врача-кардиолога или терапевта, чаще по предварительному заказу и под ТМ Юперио. Оригинальный Entresto можно заказать только из Европы.

Оксана Свиридова

«Новартис Фарма» запускает на российском рынке Юперио® — новый препарат для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью

  • Юперио® — первый и единственный на настоящий момент препарат для лечения хронической сердечной недостаточности, продемонстрировавший значимое снижение риска смерти по сравнению с эналаприлом1

  • Сердечная недостаточность — одна из самых актуальных проблем современного здравоохранения, распространённость которой в России составляет 7.9 млн. чел.2

  • Годовая смертность от сердечной недостаточности в России составляет около 612 тыс. чел. 2

​Москва, 24 апреля 2017 года – компания «Новартис Фарма» выводит на российский рынок препарат Юперио® (надмолекулярный комплекс сакубитрил/валсартан) — первый представитель нового класса препаратов для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) АРНИ (Ангиотензиновых Рецепторов и Неприлизина Ингибитор). Показание препарата: хроническая сердечная недостаточность (II-IV функционального класса по классификации NYHA) у пациентов с систолической дисфункцией с целью снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.3,4,5

«ХСН является одной из самых актуальных проблем современного здравоохранения в связи с широкой распространенностью и неблагоприятным прогнозом. Компания «Новартис» провела крупномасштабное клиническое исследование по сердечной недостаточности, чтобы сравнить Юперио® с существующим «золотым стандартом» терапии данного заболевания. В результате вывода на рынок препарата Юперио® миллионы российских пациентов с диагнозом ХСН получат возможность жить дольше и более качественной жизнью», — сказал директор по научной работе «Новартис Фарма» в России Кришнан Раманатан.

Впечатляющие результаты эффективности препарата продемонстрировало двойное слепое международное клиническое исследование III фазы PARADIGM-HF с участием 8442 пациентов из 47 стран, в том числе более 800 пациентов было включено в российских центрах6. В исследовании принимали участие пациенты с ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка (менее 40%), II-IV функционального класса по классификации NYHA. Пациенты в дополнение к обычной рекомендованной терапии должны были получать или Юперио®, или эналаприл.1

По результатам исследования препарат Юперио® доказал свое превосходство над эналаприлом по всем основным конечным точкам: снижение риска сердечно-сосудистой смерти и первой госпитализации по причине ухудшения сердечной недостаточности на 20%, снижение риска внезапной смерти на 20%, снижение риска смерти по всем причинам на 16%. Было доказано, что продолжительность жизни у пациентов, получавших препарат Юперио® увеличивалась по сравнению с пациентами на терапии эналаприлом. При этом безопасность препарата Юперио® сопоставима с эналаприлом1. В связи с явным преимуществом терапии Юперио® исследование PARADIGM-HF было досрочно прекращено по этическим соображениям.1

Вывод на рынок препарата Юперио® коренным образом меняет подход к лечению ХСН. Юперио® — на настоящий момент единственный препарат, который доказал свое преимущество в лечении ХСН над существующим «золотым стандартом» терапии данного заболевания. 7

О хронической сердечной недостаточности

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из самых актуальных проблем современного здравоохранения в связи с широкой распространенностью и неблагоприятным прогнозом. В РФ распространенность в популяции хронической сердечной недостаточности (ХСН) I–IV функционального класса (ФК) по NYHA составила 7% случаев (7.9 млн. человек)8. Клинически выраженная ХСН (II–IV ФК) имеет место у 4.5% населения (5.1 млн. человек). При этом годовая смертность пациентов с сердечной недостаточностью превышает таковую при инфаркте миокарда и составляет в РФ порядка 612 тыс. больных, несмотря на большой прогресс, достигнутый в терапии данного заболевания в последние годы2.

31% пациентов с ХСН в течение 30 дней после выписки из стационара госпитализируются повторно.8 С учетом общего расчетного числа пациентов с сердечной недостаточностью, тарифов на медицинские услуги и стоимость лекарственной терапии, прогнозируемые затраты на оказание стационарной медицинской помощи в РФ в 2014 году составили свыше 520 млрд руб., и отмечается серьезный рост затрат по сравнению с 2008-20109.

Заявление об ограничении ответственности

Данный пресс-релиз содержит утверждения прогнозного характера, которые можно определить по таким словам, как «возможный», ожидаемый», «портфель разработок», «продуктовый портфель», «обязательный», «планы», «вывод на рынок», «занимающий выгодное рыночное положение» или по аналогичным терминам, или по непосредственному или подразумеваемому обсуждению возможного разрешения на продажи или маркировку Юперио® или возможных будущих поступлений от Юперио®. Не следует излишне полагаться на такие утверждения. Данные утверждения прогнозного характера основаны на общепризнанном мнении и ожиданиях руководства в отношении будущих событий и, в значительной степени, подвержены известным и неизвестным рискам и факторам неопределенности. В случае реализации одного или нескольких таких рисков или факторов неопределенности, или в случае неверности основополагающих допущений, фактические результаты могут значительно отличаться от указанных в утверждениях прогнозного характера. Нет гарантий, что препарат Юперио® будет одобрен для продажи на каком-либо из рынков, или, что одобрение будет получено в конкретно указанный срок. Нет гарантий, что в случае выхода на рынок, биоаналог препарата будет одобрен по всем показаниям к применению. Также нет гарантий, что Юперио® станет коммерчески успешным в будущем. В частности, на ожидания руководства, помимо прочего, могут влиять неожиданные регуляторные меры или их задержка, а также государственное регулирование в целом; неопределенность, присущая исследованиям и разработкам, включая неожиданные результаты клинических исследований и необходимость дополнительного анализа имеющихся данных клинических исследований; конкуренция в целом, включая возможное одобрение альтернативных препаратов; общемировые тенденции в отношении сдерживания затрат на здравоохранение, включая непрерывное ценовое давление; судебные разбирательства, включая разбирательства в отношении защиты прав на интеллектуальную собственность или другие законные усилия по запрету или ограничению возможности компании «Новартис» осуществлять продажу Юперио®; особенности в практике назначения препаратов медицинскими работниками; общие экономические условия и условия отрасли; вопросы, связанные с безопасностью, качеством и производством; а также прочие риски и факторы, указанные в форме 20-Ф «Новартис АГ» в действующей редакции, хранящейся в Комиссии по ценным бумагам и биржам США. В данном пресс-релизе «Новартис» предоставляет информацию, актуальную на данный момент, и не налагает на себя обязательств по обновлению утверждений прогнозного характера в связи с появлением новой информации, будущих событий и др.

О «Новартис»

Новартис предлагает инновационные решения в сфере здравоохранения, которые отвечают растущим потребностям пациентов и общества. Новартис, чья штаб-квартира находится в г. Базель, Швейцария, предлагает диверсифицированный портфель продуктов наилучшим образом, отвечающим на этот запрос: инновационные лекарственные средства, доступные дженерики и биоаналоги, а также продукты по охране зрения. Новартис занимает лидирующие позиции в мире в каждом из этих направлений. В 2016 году группа достигла объёма продаж в 48.5 миллиардов долларов США, из которых около 9.0 миллиардов было направленно на исследования и разработки. В компаниях группы «Новартис» работает более 118,000 сотрудников. Продукция Новартис представлена в 155 странах мира. Дополнительную информацию вы найдете на сайте www.novartis.ru.

Ссылки и список литературы

1 — McMurray et al. Eur J Heart Fail 2014;16:817–25

3 — Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения ЮПЕРИО®

5 — Кобалава Ж.Д. с соавт. Кардиология 2015;7:14-25

6 — Data on file. Неопубликованные данные, могут быть предоставлены по запросу в компанию ООО «Новартис Фарма»

7. Мареев В.Ю. Проект заключения Совета экспертов по хронической сердечной недостаточности / Журнал Сердечная Недостаточность. Том 17, №4, 2016г.

8 — Арутюнов Г.П. с соавт. Кардиология. 2015;5612-21

9 — С.Г.Горохова и др., О бремени сердечной недостаточности в России. Лечебное дело 3.2014 стр. 28-32

# # #

Контакты для СМИ в России

Мария Александрова
Директор по коммуникациям
Группы компаний «Новартис»
Моб. +7 (985) 364 0206

Дианова Елена
Руководитель по коммуникациям
ООО «Новартис Фарма»
Моб: +7 (919) 767 8093

Новые и перспективные лекарственные препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему

В настоящее время уже получили развитие и широкое клиническое применение два класса препаратов, блокирующих РААС, – ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АТII. Фармакологические и клинические эффекты этих классов имеют отличия. АПФ является пептидазой из группы цинк-металлопротеиназ, которая метаболизирует АТI, АТ1-7, брадикинин, субстанцию Р и многие другие пептиды . Механизм действия ингибиторов АПФ главным образом связан с предотвращением образования АТII, что способствует вазодилатации, натрийурезу и устраняет провоспалительный, пролиферативный и другие эффекты АТII. Кроме того, ингибиторы АПФ препятствуют деградации брадикинина и повышают его уровень. Брадикинин – мощный вазодилататор, он потенцирует натрийурез, а главное – обладает кардиопротективным (предотвращает гипертрофию, уменьшает ишемическое повреждение миокарда, улучшает коронарное кровоснабжение) и вазопротективным действием, улучшая эндотелиальную функцию. Вместе с тем, высокий уровень брадикинина – причина развития ангионевротического отека, что является одним из серьезных недостатков ингибиторов АПФ, которые значительно повышают уровень кининов.
Ингибиторам АПФ не всегда удается полностью блокировать образование АТII в тканях. В настоящее время установлено, что в его превращении в тканях могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ, прежде всего эндопептидазы, на которые действие ингибиторов АПФ не распространяется. В результате ингибиторы АПФ не могут полностью устранить эффекты АТII, что может быть причиной их недостаточной эффективности.
Решению этой проблемы способствовало открытие рецепторов АТII и первого класса препаратов, селективно блокирующих АТ1-рецепторы. Через АТ1-рецепторы реализуются неблагоприятные эффекты АТII: вазоконстрикция, секреция альдостерона, вазопрессина, норадреналина, задержка жидкости, пролиферация гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов, активация САС, а также механизм отрицательной «обратной связи» – образование ренина. АТ2-рецепторы выполняют «полезные» функции, такие как вазодилатация, процессы репарации и регенерации, антипролиферативное действие, дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Клинические эффекты блокаторов рецепторов АТII опосредованы через устранение «вредных» эффектов АТII на уровне АТ1-рецепторов, что обеспечивает более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТII и усиление влияния АТII на АТ2-рецепторы, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты. Блокаторы рецепторов АТII обладают специфичным действием на РААС, не вмешиваясь в кининовую систему. Отсутствие влияния на активность кининовой системы, с одной стороны, уменьшает выраженность нежелательных эффектов (кашель, ангионевротический отек), но, с другой, лишает блокаторы рецепторов АТII важного антиишемического и вазопротективного действия, что отличает их от ингибиторов АПФ. По этой причине показания к применению блокаторов рецепторов АТII в большинстве повторяют показания к назначению ингибиторов АПФ, делают их альтернативными препаратами.
Несмотря на внедрение блокаторов РААС в широкую практику лечения АГ, проблемы улучшения исходов и прогноза остаются. К ним относятся: возможность улучшения контроля АД в популяции, эффективность лечения резистентной АГ, возможности дальнейшего снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Поиск новых путей воздействия на РААС активно продолжается; изучаются другие тесно взаимодействующие системы и создаются препараты с множественным механизмом действия, такие как ингибиторы АПФ и нейтральной эндопептидазы (НЭП), ингибиторы эндотелин-превращающего фермента (ЭПФ) и НЭП, ингибиторы АПФ/НЭП/ЭПФ .
Ингибиторы вазопептидаз
К вазопептидазам кроме известного АПФ относятся еще 2 других цинк-металлопротеиназы – неприлизин (нейтральная эндопептидаза, НЭП) и эндотелин-превращающий фермент, которые также могут быть мишенями для фармакологического воздействия.
Неприлизин – фермент, вырабатываемый эндотелием сосудов и участвующий в деградации натрийуретического пептида, а также брадикинина.
Система натрийуретического пептида представлена тремя разными изоформами: предсердным натрий­уретическим пептидом (А-тип), мозговым натрийуретическим пептидом (В-тип), которые синтезируются в предсердии и миокарде, и эндотелиальным С-пептидом, которые по своим биологическим функциям являются эндогенными ингибиторами РААС и эндотелина-1 (табл. 1) . Кардиоваскулярные и ренальные эффекты натрийуретического пептида заключаются в снижении АД через влияние на сосудистый тонус и водноэлектролитный баланс, а также в антипролиферативном и антифибротическом действии на органы-мишени. По самым последним данным, система натрийуретического пептида участвует в метаболической регуляции: окислении липидов, образовании и дифференцировке адипоцитов, активации адипонектина, секреции инсулина и толерантности к углеводам, что может обеспечивать защиту от развития метаболического синдрома .
К настоящему времени стало известно, что развитие сердечно-сосудистых заболеваний ассоциируется с дизрегуляцией системы натрийуретического пептида. Так, при АГ наблюдается дефицит натрийуретического пептида, приводящий к солечувствительности и нарушению натрийуреза; при хронической сердечной недостаточности (ХСН) на фоне дефицита наблюдается аномалия функционирования гормонов системы натрийуретического пептида .
Поэтому для потенцирования системы натрийуретического пептида с целью достижения дополнительного гипотензивного и протективных кардиоренальных эффектов возможно применение ингибиторов НЭП. Ингибирование неприлизина приводит к потенцированию натрийуретического, диуретического и вазодилатирующего эффектов эндогенного натрийуретического пептида и в результате – к снижению АД. Однако НЭП участвует в деградации и других вазоактивных пептидов, в частности АТI, АТII и эндотелина-1. Поэтому баланс эффектов воздействия на сосудистый тонус ингибиторов НЭП вариабельный и зависит от преобладания констрикторных и дилатирующих влияний. При длительном применении антигипертензивное действие ингибиторов неприлизина выражено слабо вследствие компенсаторной активации образования АТII и эндотелина-1 .
В этой связи сочетание эффектов ингибиторов АПФ и ингибиторов НЭП может существенно потенцировать гемодинамические и антипролиферативные эффекты в результате комплементарного механизма действия, что привело к созданию препаратов с двойным механизмом действия, объединенных названием – ингибиторы вазопептидаз (табл. 2, рис. 1) .
Известные ингибиторы вазопептидаз характеризуются разной степенью селективности к НЭП/АПФ: омапатрилат – 8,9:0,5; фазидоприлат – 5,1:9,8; сампатрилат – 8,0:1,2 . В результате ингибиторы вазопептидаз получили гораздо большие возможности в достижении гипотензивного эффекта вне зависимости от активности РААС и уровня задержки натрия и в органопротекции (регресс гипертрофии, альбуминурии, жесткости сосудов). Наиболее изученным в клинических исследованиях был омапатрилат, который показал более высокую гипотензивную эффективность в сравнении с ингибиторами АПФ, а у пациентов с ХСН приводил к увеличению фракции выброса и улучшению клинических исходов (исследования IMPRESS, OVERTURE), но без преимуществ перед ингибиторами АПФ .
Однако в крупных клинических исследованиях с применением омапатрилата была установлена более высокая частота развития ангионевротического отека в сравнении с ингибиторами АПФ. Известно, что частота развития ангионевротического отека при использовании ингибиторов АПФ составляет от 0,1 до 0,5% в популяции, из них 20% случаев являются жизнеугрожающими, что связано с многократным повышением концентраций брадикинина и его метаболитов . Результаты крупного многоцентрового исследования OCTAVE (n=25 302), которое было специально спланировано для изучения частоты развития ангионевротического отека, показало, что частота развития этого побочного эффекта на фоне лечения омапатрилатом превышает таковую в группе эналаприла – 2,17% против 0,68% (относительный риск 3,4) . Это объяснялось усилением влияния на уровень кининов при синергичном ингибировании АПФ и НЭП, связанным с ингибированием аминопептидазы Р, участвующей в деградации брадикинина .
Новый двойной ингибитор вазопептидаз, блокирующий АПФ/НЭП, – илепатрил, который имеет более высокую аффинность к АПФ в сравнении с НЭП . При изучении фармакодинамических эффектов илепатрила по влиянию на активность РААС и натрийуретического пептида у здоровых добровольцев было установлено, что препарат дозозависимо (в дозах 5 и 25 мг) и значимо (более 88%) подавляет АПФ в плазме крови продолжительностью более 48 ч вне зависимости от солечувствительности. Одновременно препарат значимо повышал активность ренина плазмы в течение 48 ч и уменьшал уровень альдостерона . Эти результаты показали выраженное и более продолжительное подавление РААС в отличие от ингибитора АПФ рамиприла в дозе 10 мг, что объяснялось более значимым тканевым действием илепатрила на АПФ и большей аффинностью к АПФ, и сопоставимую степень блокады РААС в сравнении с комбинацией 150 мг ирбесартана + 10 мг рамиприла. В отличие от действия на РААС, эффект илепатрила на натрийуретический пептид проявлялся кратковременным увеличением уровня его экскреции в период 4–8 ч после приема дозы 25 мг, что свидетельствует о меньшей и слабой аффинности к НЭП и отличает его от омапатрилата. Причем по уровню экскреции электролитов дополнительного натрийуретического действия в сравнении с рамиприлом или ирбесартаном у препарата нет, как впрочем, и у других ингибиторов вазопептидаз. Максимальное гипотензивное действие развивается через 6–12 ч после приема препарата, и снижение среднего АД составляет 5±5 и 10±4 мм рт.ст. при низкой и высокой солечувствительности соответственно . По фармакокинетическим характеристикам илепатрил представляет собой пролекарство с активным метаболитом, который быстро образуется с достижением максимальной концентрации через 1–1,5 ч и медленно элиминирует. В настоящее время проводятся клинические исследования III фазы.
Альтернативный путь к двойному подавлению РААС и НЭП представлен сочетанием блокады рецепторов АТII и НЭП (рис. 2) . Блокаторы рецепторов АТII не влияют на метаболизм кининов в отличие от ингибиторов АПФ, поэтому потенциально имеют меньший риск развития ангионевротических осложнений. В настоящее время проходит фазу III клинических исследований первый препарат – блокатор рецепторов АТII с эффектом ингибирования НЭП в соотношении 1:1 – LCZ696. Объединенная молекула препарата содержит валсартан и ингибитор НЭП (AHU377) в форме пролекарства . В крупном исследовании у больных с АГ (n=1328) препарат LCZ696 в дозах 200–400 мг показал преимущество в гипотензивном эффекте перед валсартаном в дозах 160–320 мг в виде дополнительного снижения АД на 5/3 и 6/3 мм рт.ст. . Гипотензивный эффект LCZ696 сопровождался более выраженным снижением пульсового АД: на 2,25 и 3,32 мм рт.ст. соответственно в дозах 200 и 400 мг, что в настоящее время рассматривается как положительный прогностический фактор по влиянию на жесткость сосудистой стенки и сердечно-сосудистые исходы. При этом изучение нейрогуморальных биомаркеров на фоне лечения LCZ696 показало увеличение уровня натрийуретического пептида при сопоставимой степени увеличения уровня ренина и альдостерона в сравнении с валсартаном. Переносимость у больных с АГ была хорошей, и случаев ангионевротического отека не было отмечено. В настоящее время завершено исследование PARAMOUMT у 685 пациентов с ХСН и ненарушенной ФВ . Результаты исследования показали, что LCZ696 быстрее и выраженнее снижает уровень NT-proBNP (первичная конечная точка – маркер повышения активности натрий­уретического пептида и неблагоприятного прогноза при ХСН) в сравнении с валсартаном, а также уменьшает размеры левого предсердия, что свидетельствует о регрессе его ремоделирования . Исследование у пациентов с ХСН и сниженной ФВ продолжается в настоящее время (исследование PARADIGM-HF).
Ингибиторы системы эндотелина
Система эндотелина играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса и регионального кровотока. Среди трех известных изоформ эндотелин-1 является наиболее активным. Кроме известных вазоконстрикторных эффектов эндотелин стимулирует пролиферацию и синтез межклеточного матрикса, а также вследствие прямого воздействия на тонус почечных сосудов участвует в регуляции водно-электролитного гомеостаза. Эффекты эндотелина реализуются через взаимодействие со специфическими рецепторами А-типа и В-типа, функции которых взаимопротивоположны: через А–тип рецепторов происходит вазоконстрикция, а через В-тип – вазодилатация . В последние годы установлено, что рецепторы В-типа играют большую роль в клиренсе эндотелина-1, т.е. при блокаде этих рецепторов нарушается рецепторзависимый клиренс эндотелина-1 и увеличивается его концентрация . Кроме того, рецепторы В-типа участвуют в регуляции почечных эффектов эндотелина-1 и поддержании водно-электролитного гомеостаза, что имеет важное значение.
В настоящее время роль эндотелина доказана в развитии ряда заболеваний, в т.ч. АГ, ХСН, легочной гипертензии, хронических заболеваний почек; показана тесная связь между уровнем эндотелина и метаболическим синдромом, дисфункцией эндотелия и атерогенезом. С 1990-х гг. ведется поиск антагонистов рецепторов эндотелина, пригодных для клинического использования; уже известно 10 препаратов («сентаны») с разной степенью селективности к А/B-типу рецепторов . Первый неселективный антагонист рецепторов эндотелина – бозентан – в клиническом исследовании у больных с АГ показал гипотензивную эффективность, сопоставимую с таковой ингибитора АПФ эналаприла . Дальнейшие исследования эффективности применения антагонистов эндотелина при АГ показали их клиническую значимость в лечении резистентной АГ и при высоком сердечно-сосудистом риске. Эти данные были получены в двух крупных клинических исследованиях DORADO (n=379) и DORADO-АС (n=849), в которых пациентам с резистентной АГ добавлялся дарусентан к тройной комбинированной терапии . В исследовании DORADO у пациентов резистентная АГ сочеталась с хронической болезнью почек и протеинурией, в результате добавления дарусентана наблюдалось не только значительное снижение АД, но и уменьшение экскреции белка. Антипротеинурический эффект антагонистов рецепторов эндотелина был в последующем подтвержден в исследовании у пациентов с диабетической нефропатией при использовании авосентана . Однако в исследовании DORADO-АС преимуществ в дополнительном снижении АД перед препаратами сравнения и плацебо не было выявлено, что послужило поводом к прекращению дальнейших исследований. Кроме того, в 4 крупных исследованиях антагонистов эндотелина (бозентана, дарусентана, энрасентана) у пациентов с ХСН были получены противоречивые результаты, что объяснялось увеличением концентрации эндотелина-1 . Дальнейшее изучение антагонистов рецепторов эндотелина было приостановлено ввиду нежелательных эффектов, связанных с задержкой жидкости (периферические отеки, перегрузка объемом). Развитие этих эффектов связывают с воздействием антагонистов эндотелина на В-тип рецепторов, что изменило поиск препаратов, влияющих на систему эндотелина через другие пути; а антагонисты рецепторов эндотелина в настоящее время имеют только одно показание – лечение легочной гипертензии.
С учетом высокой значимости системы эндотелина в регуляции сосудистого тонуса ведется поиск другого механизма воздействия через вазопептидазу – ЭПФ, участвующий в образовании активного эндотелина-1 (рис. 3) . Блокирование ЭПФ и сочетание с ингибированием НЭП позволяют эффективно подавлять образование эндотелина-1 и потенцировать эффекты натрий­уретического пептида. Преимущества двойного механизма действия заключаются, с одной стороны, в предупреждении недостатков ингибиторов НЭП, связанных с возможной вазоконстрикцией, опосредованной активацией эндотелина, с другой, натрийуретическая активность ингибиторов НЭП позволяет компенсировать задержку жидкости, связанную с неселективной блокадой эндотелиновых рецепторов. Даглутрил является двойным ингибитором НЭП и ЭПФ, который находится во II фазе клинических исследований . В исследованиях показаны выраженные кардиопротективные эффекты препарата благодаря уменьшению ремоделирования сердца и сосудов, регрессу гипертрофии и фиброза.
Прямые ингибиторы ренина
Известно, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АТII по механизму обратной связи повышают активность ренина, что является причиной ускользания эффективности блокаторов РААС. Ренин представляет собой самый первый этап каскада РААС; он вырабатывается юкстагломерулярными клетками почек. Ренин через ангиотензиноген способствует образованию АТII, вазоконстрикции и секреции альдостерона, а также регулирует механизмы обратной связи. Поэтому ингибирование ренина позволяет достичь более полной блокады системы РААС. Поиск ингибиторов ренина ведется с 1970-х гг.; долгое время не удавалось получить пер­оральную форму ингибиторов ренина ввиду их низкой биодоступности в ЖКТ (менее 2%). Первый прямой ингибитор ренина, пригодный для перорального применения, – алискирен – был зарегистрирован в 2007 г. Алискирен имеет низкую биодоступность (2,6%), большой период полувыведения (24–40 ч), внепочечный путь элиминации . Фармакодинамика алискирена связана с 80% уменьшением уровня АТII. В клинических исследованиях у пациентов с АГ алискирен в дозах 150–300 мг/сут приводил к снижению САД на 8,7–13 и 14,1–15,8 мм рт.ст. соответственно и ДАД – на 7,8–10,3 и 10,3–12,3 мм рт.ст. . Гипотензивный эффект алискирена наблюдался в разных подгруппах пациентов, включая больных с метаболическим синдромом, ожирением; по выраженности он был сопоставим с эффектом ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов АТII, а также отмечен аддитивный эффект в комбинации с валсартаном, гидрохлоротиазидом и амлодипином. В ряде клинических исследований были показаны органопротективные эффекты препарата: антипротеинурический эффект у пациентов с диабетической нефропатией (исследование AVOID, n=599) , регресс гипертрофии левого желудочка у пациентов с АГ (исследование ALLAY, n=465) . Так, в исследовании AVOID после 3-месячного лечения лозартаном в дозе 100 мг/сут и достижения целевого уровня АД (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150–300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% – через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина – был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Кроме того, проводится серия клинических исследований алискирена при лечении других сердечно-сосудистых заболеваний с оценкой влияния на прогноз больных: исследования ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), ATMOSPHERE (n=7000) у пациентов с ХСН, исследование ALTITUDE у пациентов с сахарным диабетом и высоким сердечно-сосудистым риском, исследование ASPIRE у пациентов с постинфарктным ремоделированием.
Заключение
Для решения проблем предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний продолжается создание новых лекарственных препаратов со сложным множественным механизмом действия, позволяющих обеспечивать более полную блокаду РААС через каскад механизмов гемодинамической и нейрогуморальной регуляции. Потенциальные эффекты таких препаратов позволяют не только обеспечивать дополнительный гипотензивный эффект, но и достигать контроля уровня АД у пациентов высокого риска, включая резистентную форму АГ. Лекарственные препараты с множественным механизмом действия демонстрируют преимущества в более выраженном органопротективном действии, что позволит предупреждать дальнейшее поражение сердечно-сосудистой системы. Изучение преимуществ новых препаратов, блокирующих РААС, требует дальнейших исследований и оценки их влияния на прогноз больных с АГ и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями.





Литература
1. Campbell D.J. Vasopeptidase inhibition: a doubleedged sword? // Hypertension. 2003. Vol. 41. P. 383–389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. New drugs, procedures, and devices for hypertension // Lancet. 2012. Vol. 380. P. 591–600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. et al. Vasopeptidase inhibitors: a new therapeutic concept in cardiovascular disease? // Circulation. 2001. Vol. 104. P. 1856–1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. et al. Neutral endopeptidase inhibition and the natriuretic peptide system: an evolving strategy in cardiovascular therapeutics // Eur. Heart J. 2012, doi:10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure: IMPRESS randomised trial // Lancet. 2000. Vol. 356. P. 615–620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: The Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 920–926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Angiotensin II receptor blockers in patients with ACE inhibitor-induced angioedema // Ann. Pharmacother. 2000. Vol. 34. P. 526–528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. et al. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension:the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs Enalapril (OCTAVE) trial // Am. J. Hypertens. 2004. Vol. 17. P. 103–111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the vasopeptidase inhibitor AVE7688 in humans // Clin. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 79. P. 49–61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dualacting angiotensin receptorneprilysin inhibitor (ARNi) // J. Clin. Pharmacol. 2010. Vol. 50. P. 401–414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. et al. Bloodpressure reduction with LCZ696, a novel dualacting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 1255–1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial // Lancet. 2012. Vol. 380(9851). P. 1387–1395.
13. Levin E.R. Endothelins // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P. 356–363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. et al. Role of endothelin-1 in clinical hypertension: 20 years on // Hypertension. 2008. Vol. 52. P. 452–459.
15. Burnier M., Forni V. Endothelin receptor antagonists: a place in the management of essential hypertension? // Nephrol. Dial. Transplant. 2011. 0: 1–4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H., Viskoper R.J., Lacourciere Y. et al. The effect of an endothelin-receptor antagonist, bosentan, on blood pressure in patients with essential hypertension. Bosentan Hypertension Investigators // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. P. 784–790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. et al. A selective endothelin-receptor antagonist to reduce blood pressure in patients with treatment-resistant hypertension: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2009. Vol. 374. P. 1423–1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. et al. Divergent results using clinic and ambulatory blood pressures: report of a darusentan-resistant hypertension trial // Hypertension. 2010. Vol. 56. P. 824–830.
19. Mann J.F., Green D., Jamerson K. et al. Avosentan for overt diabetic nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2010. Vol. 21. P. 527–535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. et al. Endothelinconverting enzyme/neutral endopeptidase inhibitor SLV338 prevents hypertensive cardiac remodeling in a blood pressure-independent manner // Hypertension. 2011. Vol. 57. P. 755–763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Angiotensin II suppression in humans by theorally active renin inhibitor Aliskiren (SPP100): comparison with enalapril // Hypertension. 2002. Vol. 39(1). P. E1–8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin and cardiovascular disease: Wornout path, or new direction? // World J. Cardiol. 2011. Vol. 3(3). P. 72–83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskiren and dual therapy in type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358(23). P. 2503–2505.
24. Pouleur A.С., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (for the ALLAY Investigators). Suppression of aldosterone mediates regression of left ventricular hypertrophy in patients with hypertension // J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2011. Vol. 12. P. 483–490.
25. Kelly D.J., Zhang Y., Moe G. et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is renoprotective in a model of advanced diabetic nephropathy in rats // Diabetol. 2007. Vol. 50. P. 2398–2404.

Рубрики: Статьи

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *