Анемия у больных ревматоидным артритом: особенности патогенеза, диагностики и лечения

Эпидемиология
Согласно данным литературы , анемия развивается у 30–70% больных РА. При этом чаще всего диагностируется анемия хронического заболевания (АХЗ) – 25–64% случаев , железодефицитная анемия (ЖДА) – 36–48,4% и В12-дефицитная – 24–29% . Описаны также случаи развития смешанной, апластической и гемолитической анемий . Результаты нашего исследования показали, что у 57 (64%) из 89 обследованных пациентов с РА была диагностирована анемия. При этом ЖДА была выявлена у 32 (56%) больных, АХЗ – у 14 (25%), смешанная – у 11 (19%).
Патогенез
Изменение метаболизма железа
Считается, что ведущую роль в развитии анемии при РА играют изменение метаболизма железа, укорочение жизни эритроцитов, их неадекватная продукция костным мозгом (КМ) . Это может быть связано с воздействием различных провоспалительных цитокинов, таких как интерферон-γ, интерлейкины (ИЛ), фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) (англ. tumor necrosis factor (TNF)). Уровень этих цитокинов и активность существенно возрастают при РА.
В последние годы установлено, что роль универсального гуморального регулятора метаболизма железа выполняет гепсидин – 25-аминокислотный пептид, синтезирующийся в печени . Впервые связь между гепсидином и метаболизмом железа была описана С. Pigeon et al. . Отмечено, что под действием провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-6, происходит гиперпродукция гепсидина, который блокирует рецепторы ферропортина – трансмембранного белка, транспортирующего железо, адсорбированное энтероцитами в кровь . Это предположение было подтверждено в эксперименте in vitro , в котором изучались регуляторные функции ферропортина и гепсидина. Авторы использовали 59Fe-меченные крысиные эритроциты, которые были фагоцитированы макрофагами. Результаты показали, что около 70% 59Fe высвобождается в кровь, что связано с регуляторной функцией ферропортина. При этом отмечено, что воздействие гепсидина на макрофаги привело к снижению уровня ферропортина и уменьшению количества 59Fе в крови. Аналогичный эффект был обнаружен при введении мышам синтетического гепсидина .
Изменение метаболизма железа может происходить также в результате увеличения фагоцитарной активности макрофагов. Есть данные, что этому способствует ИЛ-1, который, воздействуя на нейтрофилы, приводит к высвобождению из них лактоферрина ; последний связывает свободное железо и доставляет его не эритроцитам, а макрофагам.
Укорочение времени жизни эритроцитов
Определенную роль в развитии анемии у больных РА играет укорочение времени жизни эритроцитов, которое, вероятно, связано с увеличением активности ретикулоэндотелиальной системы и усилением фагоцитоза. Результаты исследований показали, что медиатор воспаления простагландин Е2 активирует Ca2+ проницаемые катионные и Ca2+ чувствительные К+ каналы , в результате чего происходит гиперполяризация мембраны эритроцита. Это приводит к смещению фосфатидилсерина из внутренней в наружную клеточную оболочку, где он выступает в роли рецептора, привлекающего макрофаг. Затем следует распознавание эритроцитов макрофагами с последующим их фагоцитированием. В эксперименте на мышах было показано, что при введении ТNF-α или эндотоксина также происходит укорочение жизни эритроцитов .
Роль провоспалительных цитокинов
Результаты ряда исследований показали, что развитие анемии при РА может быть связано со способностью провоспалительных цитокинов нарушать образование эритроцитов . Одним из механизмов этого может быть перераспределение железа (снижение количества Fe2+, необходимого для синтеза гема в сыворотке крови при достаточном его содержании в депо). Известно, что основным источником железа для синтеза гема в эритробластах являются железосодержащие макрофаги (сидерофаги), которые получают ионы Fe2+ из фагоцитируемых старых эритроцитов или из циркулирующего в крови белка трансферрина. Именно под влиянием провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ФНО-α происходит чрезмерная активация сидерофагов, при которой усиливается фагоцитоз и блокируется их способность передачи железа эритробластам.
К развитию анемии также может приводить прямое токсическое действие цитокинов на эритропоэтин. В частности, таким эффектом обладает макрофагальный воспалительный протеин – 1α, уровень которого в сыворотке крови больных РА, имеющих анемию, значительно выше, чем у больных без анемии . Было также показано, что у пациентов, страдающих РА и анемией, повышение уровня ФНО-α в крови сопровождалось снижением концентрации сывороточного эритропоэтина . Это позволило авторам предположить, что ФНО-α ингибирует продукцию этого колониестимулирующего фактора. Имеются данные, что воспалительные цитокины оказывают также ингибирующее влияние на эритропоэтиновые рецепторы и связанные с ними внутриклеточные сигнальные трансдукционные механизмы (митоген- и тирозинкиназное фосфорилирование) и таким образом тормозят пролиферацию клеток .
Papadaki H.A. et al. у пациентов с РА и анемией обнаружили увеличение в КМ количества апоптозных и уменьшение числа нормальных CD34+/CD71+ и CD36+/ гликoпротеин A+ клеток . Одновременно наблюдалось и уменьшение количества колониеобразующих эритроидных единиц (КОЕэ). При этом выявлена положительная корелляция между уровнем ТНФ-α и числом апоптозных клеток и отрицательная – с количеством КОЕэ и уровнем гемоглобина. На этом основании авторы сделали вывод, что ТНФ-α вызывает апоптоз эритроидных предшественников в КМ, что и приводит к снижению уровня гемоглобина.
Результаты нашего исследования также показали повышение уровней провоспалительных цитокинов у больных РА со сниженным уровнем гемоглобина, которые могут запускать каскад патологических реакций, приводящих к развитию анемии. Так, у больных РА и анемией регистрировалось повышение концентраций ТНФ-α (32,54±9,71; 7,69±3,45 пкг/мл соответственно) и ИЛ-1 (166,32±18,54; 102,28±16,34 пг/мл соответственно) по сравнению с пациентами, имеющими нормальный уровень гемоглобина.
Влияние медикаментов
Развитие анемии может быть обусловлено также воздействием медикаментов, используемых для лечения РА. Метотрексат, являющийся «золотым стандартом» лечения РА, может оказывать токсическое влияние на КМ и клетки крови, вызывая анемию . Особенно часто метотрексат, являясь мощным ингибитором дигидрофолатредуктазы, вызывает мегалобластную анемию . Этот препарат нарушает процесс метилирования дезоксиуридинмонофосфата, вследствие чего последний фосфорилируется и превращается в дезоксиуридинтрифосфат, который накапливается в клетке и встраивается в ДНК. В результате появляется дефектная ДНК, в которой тимидин частично замещен уридином, что и приводит к мегалобластной анемии.
Согласно некоторым данным, даже небольшие дозы метотрексата (12,5±5,0 мг/нед.) могут вызвать анемию . В то же время есть сведения о безопасности низких доз метотрексата и даже повышении уровня гемоглобина при лечении пожилых пациентов (средний возраст – 78,8 года), страдающих РА . Так, у 33 больных, принимающих метотрексат в течение 2-х лет в дозе 7,5 мг/нед., зарегистрировано повышение концентрации гемоглобина со 124 до 130 г/л.
Результаты нашего исследования выявили фазную зависимость между длительностью приема метотрексата и уровнем гемоглобина . Обнаружено, что при длительности приема метотрексата ≤1 г концентрация гемоглобина сохраняется в пределах нормы. В то же время при длительности приема метотрексата в течение 1–3 лет наблюдается достоверное снижение концентрации гемоглобина, что, возможно, связано с токсическим действием препарата, а при приеме >3 лет – нормализация этого показателя, обусловленная, вероятно, угнетением выработки провоспалительных цитокинов и уменьшением активности РА.
Применение сульфасалазина и препаратов золота также может привести к возникновению анемии (чаще апластической). Nurmohamed M.T. et al. зарегистрировали тяжелую панцитопению у пациентки, принимающей сульфасалазин в течение 4 мес.; при этом уровень гемоглобина едва превышал 54 г/л . В другом исследовании отметили развитие панцитопении у 7 из 10 больных РА, принимающих препараты золота .
Угнетение функции КМ может провоцировать и азатиоприн . Этот препарат также способен вызывать смещение фосфатидилсерина в наружную оболочку эритроцита, сморщивание клетки, а в дальнейшем и ее гибель.
Использование аминохинолиновых препаратов, с одной стороны, может приводить к нарушению продукции эритропоэтина и, соответственно, к развитию анемии, с другой – эти средства обладают противовоспалительным эффектом, вызывая уменьшение концентрации ИЛ-1, ИЛ-6, что снижает активность РА, выраженность суставных проявлений и анемии .
Диагностика
Как уже было сказано, чаще всего при РА развиваются либо АХЗ, либо ЖДА. Поскольку они имеют сходные клинические и лабораторные признаки, это осложняет дифференциальную диагностику . Вместе с тем считается, что АХЗ носит, как правило, нормоцитарный и умеренный гипохромный характер, содержание железа в сыворотке при этой анемии может быть незначительно уменьшено, а общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС) обычно находится в пределах нормы или умеренно снижена, концентрация ферритина соответствует норме или несколько повышена. При истинном дефиците железа анемия всегда гипохромная микроцитарная, она сопровождается повышением ОЖСС и снижением концентрации ферритина.
Результаты нашего исследования также показали, что в сыворотке крови у пациентов с РА и ЖДА наблюдаются микроцитоз и гипохромия эритроцитов, снижение уровней железа и ферритина, увеличение ОЖСС, концентраций трансферрина и эритропоэтина . При АХЗ регистрируются нормальные размеры эритроцитов, уровни цветового показателя, железа, ОЖСС, трансферрина, повышенный/нормальный уровень ферритина, повышение концентрации эритропоэтина и его относительная недостаточность.
Наибольшую сложность в диагностике представляет смешанная анемия, поскольку она сочетает признаки ЖДА и АХЗ. Так, по данным Simek M. et al., уровень сывороточного железа у пациентов со смешанной анемией (4,4±5,3 ммоль/л) не отличался от его показателей у больных ЖДА (3,4±1,69 ммоль/л) и АХЗ (4,6±2,7 ммоль/л) . При этом концентрация железа в сыворотке крови у пациентов с АХЗ (4,6±2,7 ммоль/л) была достоверно выше по сравнению с таковой при ЖДА (3,4±1,69 ммоль/л). Результаты нашего исследования показали, что смешанная анемия носит нормо-/гипохромный, нормо-/микроцитарный характер, характеризуется снижением уровня железа, сниженным/нормальным уровнем ферритина, увеличением/нормой ОЖСС, повышенной/нормальной концентрацией трансферрина, относительной недостаточностью эритропоэтина. Поскольку большинство лабораторных показателей при смешанной анемии носят разнонаправленный характер (сочетают признаки ЖДА и АХЗ), мы пришли к выводу, что для ее ранней диагностики необходимо использовать следующие критерии: сочетание низкого уровня железа со сниженной/нормальной концентрацией ферритина и относительной недостаточностью эритропоэтина в сыворотке крови.
Профилактика
В профилактике развития анемии при РА одно из главных мест занимает адекватное лечение основного заболевания. По данным некоторых авторов, использование лекарственных средств нового поколения для лечения РА – болезнь-модифицирующих препаратов – позволяет увеличивать концентрацию гемоглобина . Так, при добавлении к базисной терапии метотрексатом инфликсимаба – антагониста ФНО-α у пациентов с РА и анемией уровень гемоглобина достоверно (р=0,0001) возрастал на 10–20 г/л. Положительно влияет на уровень гемоглобина и другой антагонист ФНО-α – этанерцепт .
Фолиевую кислоту назначают пациентам, получающим метотрексат как в случае развития фолиево-дефицитной анемии, так и для ее профилактики , что не только устраняет ее дефицит, но и снижает токсичность цитостатика . Для лечения и профилактики мегалобластной анемии у больных РА возможно использование кальция фолината – антидота антагонистов фолиевой кислоты . Он способствует восстановлению метаболизма фолатов, предотвращает повреждение клеток КМ, защищает гемопоэз, восстанавливает биосинтез нуклеиновых кислот и восполняет дефицит фолиевой кислоты в организме.
Лечение
Учитывая высокую частоту возникновения анемии у пациентов, страдающих РА, актуальным вопросом является разработка способов ее коррекции. Успешное лечение основного заболевания, обусловившего развитие анемии, как правило, позволяет нормализовать имеющиеся гематологические нарушения. Если эффективное лечение основного заболевания невозможно, используют терапию, направленную на коррекцию анемии. Коррекция низкого уровня железа прежде всего заключается в устранении возможных причин его возникновения. При наличии ЖДА больным назначают пероральные или парентеральные формы препаратов железа . Последние применяют при плохой переносимости пероральных форм или ограниченной возможности их абсорбции в кишечнике (например, воспалительные изменения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)). Для профилактики развития ЖДА рекомендуют употреблять в пищу продукты, содержащие большое количество железа, и витамины, улучшающие его всасывание.
В настоящее время актуальным остается вопрос выбора препарата железа, пероральные формы которого могут быть представлены ионными солевыми формами Fe2+ или неионными – разработанными на основе гидроксид-полимальтозного комплекса (ГПК) Fe3+. В метаболизме этих препаратов имеется принципиальное различие. Так, благодаря своей низкой молекулярной массе всасывание солевых форм Fe2+ является пассивным неконтролируемым процессом, что может привести к их избыточному накоплению и передозировке. Одновременно с этим вследствие реакции окисления Fe2+ происходит образование свободных радикалов, которые могут повреждать слизистую оболочку ЖКТ, что в последующем может блокировать процессы всасывания многих микроэлементов, в т.ч. и самого железа.
Особенностями ГПК Fe3+ являются его высокая молекулярная масса, наличие ядра гидроокиси железа, окруженного полимальтозной оболочкой, что ограничивает его всасывание, в связи с чем их передозировка становится практически невозможной. При их применении отсутствует также и этап окисления с переходом Fe2+ в Fe3+, а соответственно и высвобождение свободных радикалов. Все это существенно снижает риск нежелательных реакций, характерных для солевых препаратов железа. Так, Jacobs P. et al. сравнивали эффективность лечения ЖДА препаратами, содержащими сульфат железа (1-я группа), и ГПК (2-я группа) . Результаты исследования показали, что достоверных различий в приросте уровня гемоглобина между группами не было (1-я группа – 121±11 г/л, 2-я – 123±15 г/л, р>0,05). Вместе с тем концентрация ферритина оказалась существенно выше (р<0,05) у пациентов 1-й группы (12,1±11,3 нг/мл) по сравнению со 2-й (5,5±4,9 нг/мл). Частота возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ также была достоверно больше (р<0,05) в 1-й группе (44,7 %), чем во 2-й (17,5 %).
При лечении АХЗ с успехом используют человеческий рекомбинантный эритропоэтин (ЧРЭ). Согласно мнению некоторых авторов, клинический эффект терапии эритропоэтином заключается не только в коррекции анемии и снижении потребности в переливаниях крови, но и в возможном положительном влиянии на течение основного заболевания за счет взаимодействия с сигнальным каскадом цитокинов. Так, в наблюдении Kaltwasser J. et al. лечение больных РА ЧРЭ приводило не только к повышению уровня гемоглобина, но и к снижению активности основного заболевания .
Результаты нашего исследования также показали, что использование препаратов железа в лечении ЖДА, ЧРЭ – в лечении АХЗ и комбинации этих групп препаратов в лечении смешанной анемии позволило нормализовать уровень гемоглобина и показатели обмена железа у большинства пациентов. Однако, несмотря на нормализацию уровня гемоглобина, объективные данные активности РА достоверно не изменились после проведенной терапии, в то время как через 3 мес. поддерживающей терапии было отмечено существенное снижение как клинических, так и лабораторно-инструментальных показателей активности РА.
Литература
1. Коваленко В.М. Хвороби системи кровообігу: динаміка та аналіз / В.М. Коваленко, В.М. Корнацький // Аналітично-статистичний посібник. 2008. С. 66–79.
2. Smolen J.S. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs / J. S. Smolen, R. Landewé, F. C. Breedveld // Ann Rheum Dis. 2011. Vol. 70. P. 1519.
3. Коваленко В.М. Імовірність розвитку цитокін-медійованого анемічного синдрому у зворих на ревматоїдний артрит / В.М. Коваленко, Г. П. Кузьміна, О. Я. Маркова // Український ревматологічний журнал. 2010. № 2 (40). С. 33–38.
4. Doyle M.K. Anemia in early rheumatoid arthritis is associated with interleukin 6-mediated bone marrow suppression, but has no effect on disease course or mortality / М.К. Doyle, M.U. Rahman, C. Han // J Rheumatol. 2008. Vol. 3. Р. 380–386.
5. Nikolaisen C. The differentiation of anaemia in rheumatoid arthritis: parameters of iron-deficiency in an Indian rheumatoid arthritis population / С. Nikolaisen, Y. Figenschau, J.C. Nossent // Rheumatol Int. 2008. Vol. 6. Р. 507–511.
6. Tandra M. Iron deficiency in rheumatoid arthritic patients especially with in the middle Age / M. Tandra, A. Srivastava // International Journal of Systems Biology. 2010. Vol. 2. P. 1–5.
7. Bloxham E. Anaemia in rheumatoid arthritis: can we afford to ignore it? / E. Bloxham, V. Vagadia, K. Scott // Postgrad Med J. 2011. Vol. 87. P. 596–600.
8. Vucelić V. Combined megaloblastic and immunohemolytic anemia associated—a case report / V. Vucelić, V. Stancić, M. Ledinsky // Acta Clin Croat. 2008. № 4. Р. 239–243.
9. Santen S. Hepcidin and hemoglobin content parameters in the diagnosis of iron deficiency in rheumatoid arthritis patients with anemia / S. Santen, E. Dongen-Lases, F. Vegt // Arthritis & Rheumatisn. 2011. Vol. 63. P. 3672–3680.
10. Raj D.S. Role of Interleukin-6 in the Anemia of Chronic Disease / D.S Raj // Semin Arthritis Rheum. 2009. № 5. Р. 382–388.
11. Sun C. C. Targeting the hepcidin-ferroportin axis to develop new treatment strategies for anemia of chronic disease and anemia of inflammation / С. С. Sun, V. Vaja, J. L. Babitt, H. Y. Lin // Am J Hematol. 2012. Vol. 87. P. 392–400.
12. Theurl I. Pathways for the regulation of hepcidin expression in anemia of chronic disease and iron deficiency anemia in vivo / I. Theurl, A. Schroll, M. Nairz // Haematologica. 2011. Vol. 96. P. 1761–1769.
13. Pigeon C. A new mouse liver specific protein homologous to human antibacterial peptid hepcidin is overexpressed during iron overload / С. Pigeon, G. Ilyin, В. Courselaud // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. Р. 7811–7819.
14. Raj D.S. Role of Interleukin-6 in the Anemia of Chronic Disease / D.S Raj // Semin Arthritis Rheum. 2009. Vol. 5. Р. 382–388.
15. Knutson M.D. Iron release from macrophages after erythrophagocytosis is up-regulated by ferroportin 1 overexpression and down-regulated by hepcidin / M.D. Knutson, М. Oukka, L.M. Koss, F. Aydemir, М. Wessling-Resnick // Proc Natl Acad Sci USA. 2005. Vol. 102. Р. 1324–1328.
16. Chaston T. Evidence for differential effects of hepcidin in macrophages and intestinal epithelial cells / Т. Chaston, В. Chung, М. Mascarenhas, J. Marks // Gut. 2008. Vol. 57. Р. 374–382.
17. Adlerova L. Lactoferrin: a review / L. Adlerova, A. Bartoskova, M. Faldyna // Veterinarni Medicina. 2008. Vol. 9. P. 457–468.
18. Lang F. Mechanisms and significance of eryptosis / F. Lang, K.S. Lang, Р.А. Lang // Antioxid Redox Signal. 2006. Vol. 8. Р. 1183–1192.
19. Moldawer L.L. Cachectin/tumor necrosis factor-alpha alters red blood cell kinetics and induces anemia in vivo / L.L. Moldawer, М.А. Marano, Н. Wei // FASEB J. 1989. Vol. 3. Р. 1637–1643.
20. Libregts S. Chronic IFN-γ production in mice induces anemia by reducing erythrocyte life span and inhibiting erythropoiesis through an IRF-1/PU.1 axis / S. Libregts, L. Gutierrez, A. Bruin // Blood. 2011. Vol. 118. P. 2578–2588.
21. Kullich W. Effects of the chemokine MIP-1alpha on anemia and inflammation in rheumatoid arthritis / W. Kullich, F. Niksic, K. Burmucic // Z Rheumatol. 2002. Vol. 61. Р. 568–576.
22. Zhu Y. The correlation of cytokines TNF alpha, IFN-gamma, Epo with anemia in rheumatoid arthritis / Y. Zhu, D. Ye, Z. Huang // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2000. Vol. 21. Р. 587–590.
23. Means R.T. Recent developments in the anemia of chronic disease / R.T. Means // Curr. Hematol. Rep. 2003. Vol. 2. Р. 116–121.
24. Papadaki H.A. Anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis is associated with increased apoptosis of bone marrow erythroid cells: improvement following anti-tumor necrosis factor-alpha antibody therapy / Н.А. Papadaki, H.D. Kritikos, V. Valatas // Blood. 2002. Vol. 100. Р. 474–482.
25. Kojima S. Induction of hyperchromic microcytic anaemia by repeated oral administration of methotrexate in rats / S. Kojima, J. Sasaki, N. Takahashi // J Toxicol Sci. 2012. Vol. 37. P. 957–968.
26. Cario H. Dihydrofolate reductase deficiency due to a homozygous DHFR mutation causes megaloblastic anemia and cerebral folate deficiency leading to severe neurologic disease / H. Cario, D. E. Smith, H. Blom // Am J Hum Genet. 2011. Vol. 88. P. 226–231.
27. Lim A.Y. Methotrexate-induced pancytopenia: serious and under-reported? Our experience of 25 cases in 5 years / A.Y. Lim, K.Gaffney, D.G. Scott // Rheumatology 1995. Vol. 8. Р. 1051–1055.
28. Hirshberg B. Safety of low dose methotrexate in elderly patients with rheumatoid arthritis / В. Hirshberg, M.Muszkat, O.Schlesinger // Postgrad Med J. 2000. Vol. 902. Р. 787–789.
29. Калинкина Н.В. Влияние метотрексата на уровень гемоглобина у пациентов, страдающих ревматоидным артритом / Н.В. Калинкина, А.С. Смирнова // Перспективи медицини та біології. 2010. № 1. Т. 2. С. 11.
30. Nurmohamed М.Т. Cyclosporin for sulphasalazine-induced aplastic anaemia in a patient with early rheumatoid arthritis / М.Т. Nurmohamed, М. Soesan, М.Н. van Oers // Rheumatology. 2000. Vol. 12. Р. 1431–1433.
31. Yan A. Gold induced marrow suppression: a review of 10 cases / А. Yan, P. Davis // J Rheumatol. 1990. Vol. 1. Р. 47–51.
32. Geiger C. Azathioprine-induced suicidal erythrocyte death / С. Geiger, M. Föller, K.R. Herrlinger, F. Lang // Inflamm Bowel Dis. 2008. Vol. 8. Р. 1027–1032.
33. Ballal A. Effects of chloroquine treatment on circulating erythropoietin and inflammatory cytokines in acute Plasmodium falciparum malaria / А. Ballal, A. Saeed, P. Rouina, W. Jelkmann // Ann Hematol. 2009. Vol. 5. Р. 411–415.
34. Сheng P. Hepcidin expression in anemia of chronic disease and concomitant iron-deficiency anemia / P. Cheng, X. Jiao, X. Wang // Clin Exp Med. 2011. Vol. 11. P. 33–42.
35. Смирнова А.С. Дифференциальная диагностика анемии хронического заболевания и железодефицитной анемии у больных ревматоидным артритом / А.С. Смирнова // Матеріали 73-ї міжнародної науково-практичної конференції молодих вчених «Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілактичної медицини, стоматології та фармації». Донецьк, 2011. С. 125.
36. Simek M. Serum transferrin receptor in diagnosis of iron deficiency / M. Simek, A. Remkova, H. Kratochvilova // Bratisl Lek Listy. 2002. Vol. 103. P. 449–453.
37. Doyle M.К. Treatment with infliximab plus methotrexate improves anemia in patients with rheumatoid arthritis independent of improvement in other clinical outcome measures-a pooled analysis from three large, multicenter, double-blind, randomized clinical trials / М.К. Doyle, M.U. Rahman, C. Han // Semin Arthritis Rheum. 2009. Vol. 2. Р. 123–131.
38. Dufour C. Etanercept as a salvage treatment for refractory aplastic anemia / С. Dufour, R. Giacchino, P. Ghezzi // Pediatr Blood Cancer. 2009. Vol. 4. Р. 522–525.
39. Ortiz Z. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis / Z. Ortiz, В. Shea, М. Suarez Almazor // Cochrane Database Syst Rev. 2008. Vol. 2.
40. Harten Р. Reducing toxicity of methotrexate with folic acid / Р. Harten // Z Rheumatol. 2005. Vol. 5. Р. 353–358.
41. Morgan S.L. Methotrexate in rheumatoid arthritis: folate supplementation should always be given / S.L. Morgan, J.E. Baggott, G.S. Alarcón // BioDrugs. 1997. Vol. 3. Р. 164–175.
42. Goddard A. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia / A. Goddard, A. McIntyre, B. Scott // Gut. 2000. Vol. 46. P. 1–5.
43. Jacobs P. Better Tolerance of Iron Polymaltose Complex Compared with Ferrous Sulphate in the Treatment of Anaemia / P. Jacobs, L. Wood // Hematology. 2000. Vol. 5. P. 77–83.
44. Kaltwasser J.P. Effect of recombinant human erythropoietin and intravenous iron on anemia and disease activity in rheumatoid arthritis / J.P. Kaltwasser, U. Kessler, R. Gottschalk, G. Stucki, B. Moller // J. Rheumatol. 2001. Vol. 28. Р. 2430–2436.

1. Железодефицитные анемии:

Терапия направлена на устранение или прекращение действия причинных факторов (этиотропная терапия), разрыв патогенетических звеньев анемии (гипоксии, нарушений КОС) и устранение последствий и неприятных симптомов анемии (симптоматическая терапия). Для коррекции применяются препараты железа (железа закисного сульфат, входящего в состав комплексных препаратов в сочетании с витаминами и биологически активными добавками: ферроплекс, конферон, тардиферон).

2. В12 и фолиеводефицитные анемии:

При дефиците витамина В12 назначается цианокобаламин, оксикобаламин, кобамамид (парэнтерально). Фолиевая кислота применяется при недостаточном ее содержании в рационе, повышенной потребности, нарушении ее всасывания при синдроме мальабсорбции. При пернициозной анемии фолиевая кислота применяется вместе с витамином В12.

3. Гипопластические анемии:

При анемиях, связанных с хронической почечной недостаточностью, поражениями костного мозга, хроническими воспалительными заболеваниями, СПИДом, злокачественными опухолями используют рекомбинантные препараты эритропоэтина человека (Эпрекс, Рекормон).

4. Острая постгеморрагическая анемия:

а) этиотропный принцип — для прекращения кровопотери (уменьшения ее степени) необходимо воздействовать на ее причину, т.е. восстановить целостность стенки сосуда, повысить свертываемость крови;

б) патогенетический принцип — восстановление ОЦК (переливание крови, плазмы, плазмозаменителей), устранение расстройств микроциркуляции (реополиглюкин, желатиноль, физиологический раствор), устранение сдвигов водно-электролитного, белкового дисбаланса, коррекция КОС;

в) симптоматический принцип — нормализация функций органов и систем, нарушенных в результате кровопотери и гипоксии (сердечно-сосудистая, дыхательная система, почки, печень и др.).

5. Гемолитические анемии:

а) этиотропный принцип — необходимо устранить гемолитические факторы или ввести в организм агенты, дефицит которых вызвал гемолиз эритроцитов (например, рибофлавин, глутатин, флавинат);

б) патогенетический принцип — для предотвращения секвестрации и разрушения эритроцитов в селезенке и увеличения продолжительности их жизни проводят спленэктомию; для предотвращения повреждения органов и тканей в результате отложения в них избытка железа (гемосидерина) применяют железосвязывающие вещества (например, десферол); для уменьшения степени гипоксии переливают кровь, эритроцитарную массу, применяют антиоксиданты (витамины Е и С, дибунол); для устранения сдвигов КОС вводят буферные растворы;

в) симптоматический принцип — для нормализации функций органов и систем, нарушения которых были вызваны гемолизом эритроцитов и гемосидерозом, корректируют деятельность ССС, почек, печени и других органов.

Эритропоэз-стимулирующие агенты (ЭСА) широко используются для лечения анемии у пациентов с заболеваниями почек. Возможным альтернативным подходом к повышению уровня продукции эритропоэтина является использование низкомолекулярных ингибиторов пролилгидроксилазного домена (prolyl hydroxylase domain — PHD). Недавние результаты III фазы исследований ингибитора PHD роксадустата продемонстрировали его эффективность и безопасность, аналогичную ЭСА.

Пациенты с хронической болезнью почек (ХБП) часто имеют сниженные уровни гемоглобина, что называется ренальной анемией. До того, как стала доступной эффективная терапия данного вида анемии, большая доля больных на диализе нуждались в переливаниях крови, сопровождающихся риском вирусных инфекций, перегрузки железом и иммунологической сенситизацией. В настоящее время ЭСА широко используются для лечения ренальной анемии. Потенциальным альтернативным подходом может стать использование в терапии пероральных ингибиторов PHD.

Ренальная анемия возникает в первую очередь из-за снижения продукции циркулирующего гормона эритропоэтина. В 1986 году препарат рекомбинантного эритропоэтина, вводимый внутривенно, доказал способность увеличивать уровни гемоглобина у пациентов с анемией на гемодиализе. Впоследствии данная терапия была признана эффективной у более чем 95 % пациентов и в значительной степени помогла избежать необходимости в гемотрансфузии. В 1989 году FDA выдала лицензию на использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина эпоэтина альфа при терминальной почечной недостаточности. Примечательно, что на упаковке с эпоэтином альфа позже даже указывалось наличие позитивных эффектов на здоровье, половую жизнь, самочувствие, удовлетворенность жизнью и счастье, но эти рекламные слоганы в дальнейшем были убраны. Назначалось множество препаратов эпоэтина и схожих лекарств (объединяемых под термином ЭСА), в частности благодаря стратегиям льготного обеспечения, которые сделали использование этих препаратов выгодным для поставщиков медицинских услуг.

ЭСА эффективны в повышении уровней гемоглобина и хорошо переносятся пациентами с ренальной анемией, но использование этих лекарств происходит не без проблем. Довольно незначительные проблемы включают в себя необходимость парентерального введения, большая стоимость производства и факт того, что их применение обычно должно сопровождаться внутривенным насыщением железа. Вдобавок, возможно развитие редкого побочного эффекта — парциальная красноклеточная аплазия костного мозга. Более серьезные проблемы связаны с результатами рандомизированных исследований, которые сравнивали, будет ли использование повышенных доз ЭСА для достижения нормальных или близких к нормальным значениям гемоглобина приводить к лучшим исходам нежели использование более низких доз, которые полностью не корректируют анемию. Вместо того, чтобы показать пользу повышенных дозировок, эти исследования указали на вред, который статистически значимо увеличивал сердечно-сосудистый риск. Эти находки позволили FDA установить предупреждающие надписи на упаковках препаратов группы ЭСА. Эти маркировки рекомендуют использование наименьших дозировок, достаточных для уменьшения необходимости в гемотрансфузии.

Эти проблемы с ЭСА стимулировали поиски альтернативных путей в лечении ренальной анемии. Продукция эритропоэтина происходит под контролем фактора, индуцируемого гипоксией (hypoxia-inducible factor — HIF), который специфически разрушается кислород-чувствительными ферментами PHD. Низкомолекулярные ингибиторы этих ферментов могут быть использованы для активации HIF и, таким образом, повышать продукцию эритропоэтина.

Недавние результаты III фазы исследований предоставляют новую информацию по поводу эффективности и безопасности роксадустата. В первом, включившем 305 пациентов на диализе, продемонстрировано, что переключение с лечения эпоэтином альфа на роксадустат было не хуже, чем продолжение использования эпоэтина в поддержании уровня гемоглобина более 6 месяцев. Во втором, со 154 пациентами с ХБП, которые не получали диализ, было показано, что роксадустат был более эффективен, чем плацебо, в увеличении уровней гемоглобина в течение 8 недель.
Эти исследования проводились в Китае, где роксадустат был был одобрен для лечения ренальной анемии у пациентов на диализе

.Принимая во внимание использование ингибиторов PHD как альтернативу ЭСА, необходимо учитывать, что они имеют разные аспекты действия. ЭСА специфически воздействуют на рецептор эритропоэтина, который селективно экспрессируется на предшественниках красных кровяных клеток. В сравнении с этим, ингибиторы PHD могут активировать сигнальный путь HIF во всех клетках и регулировать экспрессию тысячи генов. Таким образом, ингибиторы PHD не только повышают продукцию эритропоэтина почками и печенью, но также имеют другие таргетные эффекты. Спектр этих эффектов находится под влиянием фармакокинетических параметров, режимов дозировок и активности выбранного ингибитора против трех разных ферментов PHD. Также необходимо принять во внимание, что ферменты PHD являются частью большого суперсемейства ферментов с множеством важных функций. Таким же образом, как киназные ингибиторы, нацеленные на тот или иной фермент, имеют внетаргетные эффекты на другие киназы, низкомолекулярные ингибиторы PHD с большой долей вероятности имеют некую внетаргетную активность против структурно схожих ферментов.

Желание понять потенциальные долговременные последствия активации HIF подтолкнуло к сбору информации о людях с генетическими мутациями, активирующими сигнальный путь HIF. Утешает то, что эти мутации могут вызывать хорошо переносимые, долговременные повышения уровней гемоглобина, но беспокойство вызывает то, что они могут быть причиной тяжелой легочной гипертензии по причине поддержания сильной активации HIF. Вдобавок, активация HIF происходит при многих злокачественных процессах и, возможно, вносит вклад в их развитие. Прежде всего важно то, что ключевой движущей силой в развитии светлоклеточной карциномы почки является потеря функции VHL (прим. переводчика — опухолевый супрессор VHL, сокращенно от нем. Von Hippel-Lindau), который обусловливает активацию HIF.

Принимая эти беспокойства касаемо безопасности ингибиторов PHD, может оказаться неожиданностью, что эти агенты были созданы несколькими компаниями. Однако кратковременное и частичное ингибирование ферментов PHD в оставшейся почечной ткани и/или в печени является достаточным для повышения уровней эритропоэтина и устранения почечной анемии. Использование режима дозирования, который с помощью кратковременного частичного ингибирования может повышать продукцию красных кровяных клеток за счет повышения уровней эритропоэтина, одновременно снижает потенциальные риски, связанные с устойчивой активацией HIF.

Таким образом, использование ингибиторов PHD для лечения ренальной анемии фундаментально отличается от использования ЭСА и имеет индивидуальные риски и преимущества. Потенциальное преимущество ингибиторов PHD заключается в том, что более широкие эффекты активации HIF могут позволить снизить необходимость в парентеральном введении препаратов железа по сравнению с ЭСА. Вдобавок, широко известно о распространенности резистентности к терапии ЭСА, связанной с воспалением, и вероятно, что на терапии ингибиторами PHD проблем с этим будет меньше. Данные перспективы подкрепляются результатами последних исследований. Также примечательно, что терапия роксадустатом приводит к большему снижению значений холестерина крови и артериального давления в сравнении с лечением эпоэтином альфа. С другой стороны, случаи метаболического ацидоза и гиперкалиемии чаще возникали при использовании роксадустата.

Последние исследования доказали, что роксадустат эффективен в лечении ренальной анемии при непродолжительном использовании с такой же эффективностью и безопасностью, как и ЭСА. Больше информации, необходимой для определения надежности использования этих препаратов у пациентов, можно найти в текущих протоколах использования ЭСА. Полный отчет по III фазе двух больших международных исследований по роксадустату включает более 2000 пациентов и ожидается в скором времени. Нет оснований полагать, что использование данного препарата не будет одобрено в ближайшее время в других странах.

Поскольку роксадустат и другие ингибиторы PHD уже представлены на рынке, необходимо собрать информацию по безопасности их долговременного использования и объединить систематизированные доказательства в отношении рисков и преимуществ лечения ренальной анемии. И хотя эффективное лечение доступно уже около 30 лет, мы знаем много о том, как повышать уровень гемоглобина, однако мы не знаем, когда это в действительности дает преимущества. Наконец, вдохновляет то, что ингибиторы PHD могут быть использованы по другим показаниям, нежели ренальная анемия, например, в условиях развития ишемического повреждения.

Рубрики: Статьи

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *